在现代医学中，个性化治疗变得越来越重要，特别是在遗传性疾病的治疗中。其中一种颇具前景的方法是使用所谓的反义寡核苷酸（ASOs）。这些小型合成分子通过阻止致病蛋白的生成，特异性地干扰细胞代谢。目前，这种基于RNA的疗法已被成功用于治疗一些之前无法治愈的遗传性疾病，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和杜氏肌营养不良症。
然而，基于RNA的药物面临的一个关键挑战是，大多数ASOs无法到达细胞内的目标位置，因此无法充分发挥其治疗潜力。一篇发表于《自然通讯》（Nature Communications）的研究中，一个国际研究团队——包括巴塞尔大学生物中心的安妮·斯潘教授（Anne Spang）以及罗氏公司的科学家们——利用CRISPR/Cas9技术识别出显著影响ASO活性的因素。这些发现为提高RNA疗法的疗效并加速其开发开辟了新途径。
反义核苷酸是经过定制设计的小型基因片段，它们能够特异性结合到细胞内的RNA分子上，从而干扰蛋白质合成。一旦被施用，大多数ASOs会被细胞吸收，并通过小的运输囊泡到达细胞的分拣站——即所谓的内体。为了发挥治疗作用，它们必须从内体中逃逸出来。否则，它们将被视为“细胞废物”，并迅速被运送到溶酶体进行降解。由于只有极少数ASOs能够成功逃逸，其整体疗效受到限制。
内体停留时间是关键因素
ASOs从内体逃逸的可能性与其在细胞内的运输速度密切相关：它们在内体中停留的时间越长，逃逸的机会就越大。通过全基因组CRISPR/Cas9筛选，研究人员系统性地敲除了数千个基因，以研究它们对ASO疗效的影响。“我们发现了大量能够增强或削弱ASO活性的基因，”该研究的主要作者、罗氏公司研究员丽莎·马龙博士（Dr. Liza Malong）表示，“其中许多基因都与ASOs的细胞内运输有关。”
研究团队还发现，AP1M1基因在此过程中发挥了关键作用：它调节从内体到溶酶体的运输。“通过选择性关闭这个基因，ASOs会在特定内体中停留更长时间，”资深共同作者、罗氏公司的菲利普·鲁迪尼基博士（Dr. Filip Roudnicky）解释道，“这种延长的停留时间增加了它们从内体中逃逸并产生疗效的机会。”无论是在细胞培养还是小鼠模型中，这种方法都显著提高了ASO的疗效，且无需增加剂量。
迈向更有效的RNA疗法
这项研究提供了全面的基因列表，这些基因可以调节ASO活性，并证明减缓内体运输可以提升ASOs的治疗效果。“更有效疗法的关键不仅在于药物本身，还在于细胞内的运输过程，”安妮·斯潘补充道，“这一概念也可能适用于其他药物，甚至细菌和病毒病原体。缩短病原体在内体中的停留时间可能会降低它们逃逸并在细胞内复制的机会，这可能成为对抗感染的新策略。”
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