摘要：化疗可引起多种长期副作用，影响癌症幸存者的生活质量，尤其是某些化疗药物引发的认知能力下降。本研究探讨了系统性给予阿霉素和环磷酰胺是否会改变雌性大鼠前额叶皮层(PFC)的表观遗传因素，从而提供关于CICI临床表现多样性的见解。我们评估了PFC在AC化疗后的DNA甲基化水平和模式，并证明了小鼠PFC中组蛋白去乙酰化酶和乙酰转移酶活性水平的变化。尽管整体DNA甲基化水平没有变化，但我们发现与神经元发育和维持相关的多个基因在启动子和外显子区域存在差异甲基化。我们的研究表明，与对照相比，de novo DNA甲基转移酶DNMT3a的表达显著增加。
引言：中枢神经系统(CNS)毒性是全身给药化疗药物的显著副作用之一。这种毒性可导致化疗引起的认知障碍(CICI)，包括工作记忆、处理速度、注意力、执行功能和决策能力的缺陷。虽然CICI症状可能因患者而异，但最近的临床数据显示，绝大多数接受治疗的乳腺癌幸存者都经历某种形式的CICI。显著损害可能发生在化疗期间，并在治疗结束后持续六个月到十年不等。
结果：PFC中AC化疗暴露后整体DNA甲基化和羟甲基化水平的变化。我们在接受生理盐水（对照）或AC化疗（实验）的动物PFC组织裂解物中进行了研究。值得注意的是，CpG和非CpG位点总5-甲基胞嘧啶(5-mC)频率的比较分析显示，接受化疗调节的小鼠整体DNA甲基化水平没有显著变化（图1a）。相比之下，我们观察到实验组的整体DNA羟甲基化水平（总5-hmC）比对照组降低了约1.4倍（p值：0.050，图1e）。
讨论：过去，我们的实验室已经证实，AC化疗给药可以在卵巢切除和完整的雌性Sprague-Dawley大鼠中导致空间记忆下降。我们还展示了它在雌性大鼠脑中激活应激反应途径，无论其激素状态如何。另一项研究显示，在卵巢切除的Sprague-Dawley大鼠海马体中，AC化疗引发神经炎症和氧化损伤。
在这项研究中，我们调查了AC化疗治疗后在化疗大鼠脑PFC中潜在的表观遗传调控因子DNA甲基化和组蛋白乙酰化的变化。我们的研究结果显示AC化疗可能会改变雌性大鼠PFC中的DNA甲基化模式和组蛋白去乙酰化酶活性。
方法和材料：所有实验均经纽约城市学院机构动物护理和使用委员会批准，并按照相关指南和规定进行。这项研究根据ARRIVE指南（动物研究：体内实验报告）报告动物实验。从Charles River获得8-10周大的完整雌性Sprague-Dawley大鼠。大鼠被安置在温度控制的饲养室中，光照周期为12:12（早上7:00开灯），自由饮水和食物（Har-lan Teklab啮齿类饲料）。随后的研究中，大鼠被分为两组：载体（盐水处理）组和实验（AC化疗处理）组。我们选择雌性Sprague-Dawley大鼠作为无肿瘤乳腺癌模型。选用8-10周大的大鼠是因为此时神经元发育被认为已完成，完全代表成年雌性大脑。
结论：本研究进一步深入了解了AC化疗后雌性大鼠脑PFC中DNA甲基化模式以及组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶活性的调制。需要进一步研究以阐明DNA甲基化和组蛋白修饰如何共同导致认知障碍。CICI是化疗治疗的重要副作用之一。用阿霉素和环磷酰胺治疗乳腺癌患者增加了幸存者的数量，但由于CICI，乳腺癌幸存者的生活质量受到了影响。理解负责CICI的表观遗传因素可以帮助设计更有效的CICI医疗干预措施。
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