摘要
背景：
关于大脑穿支动脉的解剖分布及其缺血后果的知识有限。本研究旨在评估前循环大血管闭塞患者中穿支动脉区域缺血对功能预后的影响。
方法：
对2018年1月至2021年1月从20个欧洲卒中中心招募的荷兰多中心随机临床试验（MR CLEAN-MED和NO IV）参与者进行了事后分析。纳入了接受前循环大血管闭塞血管内取栓术并有治疗后磁共振成像的患者。根据≤24小时治疗后磁共振成像确定的梗死位置，将患者分为3组：皮质组、穿支和岛叶组、以及两组（皮质与岛叶和穿支区域同时受累）。分别以24小时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分为主要结局和90天改良Rankin量表(mRS)评分为次要结局进行多变量线性和有序回归分析，校正基线评分和预后因素。
结果：
在1167名患者中，共纳入397名。中位年龄为71岁（四分位距，62-79），204名（51%）为男性。虽然在多变量分析中未发现穿支动脉区域梗死与24小时NIHSS之间存在显著关联，但穿支动脉区域缺血的患者更可能出现90天mRS评分较差（中位mRS，2分[四分位距，1-3]；共同比值比，2.94[95%置信区间，1.73-4.98]）。除梗死位置外，脑梗死溶栓(TICI)分级2B-3级和海德堡出血分类1c级和2级显著影响24小时NIHSS和90天mRS结局。
结论：
前循环大血管闭塞导致穿支动脉区域梗死的患者在90天时更可能出现不良功能预后。未来研究应聚焦于更好地可视化穿支动脉并了解其功能解剖学，以预防穿支动脉区域缺血并改善患者预后。
图解摘要
脑穿支动脉通常被认为是终末动脉，它们从Willis环主干分支出来，为大脑深部结构供血。这些区域定义为大脑半球的深部核心区域，大致包括基底节、内囊和丘脑。由于传统解剖学知识将穿支动脉视为终末动脉，其闭塞可能导致不可逆缺血。先前研究表明，大主干血管内膜斑块引起的穿支动脉慢性闭塞会导致脑小血管疾病和腔隙性卒中。解剖学研究表明，除后交通动脉和脉络膜前动脉外，穿支动脉组的分布及其血管区域存在较大异质性。
尽管穿支动脉具有临床相关性，但直接血管造影技术或7.0特斯拉磁共振成像(MRI)都无法可靠地提供穿支解剖和潜在侧支的完整高分辨率图像。病变-缺陷映射等技术已被用于将病变位置与临床结局相关联。然而，这些地图通常在空间分辨率和解剖细节方面有限，可能无法充分捕捉穿支动脉供应的皮下结构。因此，绘制不同穿支组的血管区域并研究穿支区域卒中的影响仍然是一个挑战。由于穿支区域地图绘制不完整，穿支闭塞对长期临床结局的影响以及侧支循环的可能性尚未得到充分研究。
此外，关于急性大血管闭塞(LVO)患者中穿支动脉闭塞的研究数据有限。LVO患者更可能出现皮质和皮下缺血，但该人群中穿支区域梗死的具体贡献很少被表征。为评估治疗结局，卒中研究中广泛使用两种临床验证的测量方法：改良Rankin量表(mRS)和美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)。mRS衡量整体残疾情况，是评估卒中后功能恢复的标准评分，而NIHSS广泛用于量化急性期卒中严重程度和神经功能缺损。这两种评分都显示出预后价值，对于评估病变特征对恢复的影响至关重要。先前证据表明，此类穿支区域缺血可能与不良功能预后相关，反映为随访时mRS评分更差。本研究旨在评估前循环LVO患者中穿支区域缺血的解剖分布及其对临床症状和功能预后的影响。
方法
研究设计
对荷兰两个多中心临床随机对照试验MR CLEAN-MED和MR CLEAN-NO IV中由CONTRAST联盟收集的数据进行了回顾性亚组分析。MR CLEAN MED评估了普通肝素、血小板抑制剂与不使用抗血栓药物的效果，MR CLEAN NO-IV评估了静脉注射rtPA（重组组织型纤溶酶原激活剂）与不使用rtPA对在症状发作后6小时内接受血管内取栓术且确诊前循环闭塞患者的疗效。患者于2018年1月至2021年1月从欧洲20个中心连续招募。本研究按照流行病学观察性研究报告加强指南进行。支持本研究发现的数据可在合理要求下从通讯作者处获取。
纳入标准
本研究纳入所有经CT血管造影证实的前循环LVO且有随访MRI的患者。排除因运动伪影导致数字减影血管造影(DSA)或MRI图像质量不佳、无LVO、远端血管闭塞或MRI上存在先前神经系统疾病的患者，以及随访时进行CT检查的患者。
数据收集
收集了社会人口学数据，包括性别、年龄、缺血性卒中病史、高血压、糖尿病、吸烟状况、抗血小板药物、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝剂的使用情况。临床数据包括基线mRS和基线NIHSS。治疗变量包括静脉溶栓给药。再通结局根据脑梗死溶栓量表分级。时间指标包括症状发作至再通的中位时间和症状发作至医院就诊的中位时间。出血并发症使用海德堡出血分类进行分类。
神经功能缺损和功能预后测量
主要结局是随访24小时的NIHSS全量表评分，用于评估急性神经功能状态，校正基线NIHSS。次要结局是90天时mRS上的残疾程度。如MR CLEAN-MED和MR CLEAN-NO IV所述，90天mRS数据通过结构化电话访谈集中收集，当患者无法沟通时，采访法定代理人。
解剖学结局测量
穿支动脉受累识别
使用DSA图像序列识别闭塞水平和穿支动脉组受累情况。闭塞水平分为颈段至后交通动脉分支的颈内动脉(ICA)、ICA终末段(ICA-t)、大脑中动脉M1段近端和远端、M2上干和M2下干。
梗死区域评估
主要解剖终点是24小时随访时获得的MRI上的梗死位置，基于弥散加权图像和T2加权/FLAIR MRI序列确定。在MRI上定义了三个独立区域：(1)穿支区域；(2)岛叶区域，包括外囊、屏状核、极端囊和岛叶；(3)皮质。
根据MRI确定的梗死位置及其预后意义，将患者分为3组：皮质组（仅皮质梗死）、穿支和岛叶组（穿支和岛叶区域）、以及两组（皮质与岛叶和穿支区域同时受累）。
梗死位置评估由2名独立研究人员(Y.S.和V.I.V.)进行，所有结果均进行交叉检查。分歧在与资深作者(R.D.和V.I.V.)的每周会议上讨论。使用Cohen κ测量2名独立研究人员(Y.S.和V.I.V.)在确定梗死位置评估中的一致性。为内部质量保证，随机抽取15%的DSA和MRI扫描，由独立第三方观察者(P.J.D.，神经放射学家)进行评估。计算主要观察者(Y.S.和V.I.V.)与第三位专家观察者之间的一致百分比。
统计分析
描述性分析和主要结局
报告所有分类变量的绝对频率和相对频率。计算连续变量的中位数和四分位距(IQR)。使用Kruskal-Wallis和χ²检验分别测试按梗死位置（皮质组、穿支和岛叶组、以及两组）分组的患者之间的差异。
使用多变量回归分析研究梗死区域（任何穿支、岛叶、皮质受累）与主要（24小时NIHSS）和次要（90天mRS）结局之间的关系，校正预后因素。分析分别对24小时NIHSS和90天mRS进行。对于NIHSS，使用线性回归，校正基线NIHSS以准确估计效应大小。相反，使用有序逻辑回归分析90天mRS，以适当处理其有序类别并提供跨全范围结局的更准确效应大小估计。24小时NIHSS反映了对急性神经功能状态的效应大小，90天mRS反映了对随访时功能预后的影响。
文献中确定了以下预后因素，并对每个结局指标进行单变量回归分析：性别、年龄、先前缺血性卒中、高血压、糖尿病、吸烟、抗血小板使用、维生素K使用、直接口服抗凝剂使用、是否进行静脉溶栓、脑梗死溶栓(TICI)分级、症状发作至再通时间（分钟）、症状开始至入院时间（分钟）、海德堡出血分类、Fazekas分级、梗死位置（仅穿支、岛叶、皮质）、卒前mRS、基线NIHSS全量表、以及闭塞水平。最终梗死体积（毫升）仅对MR CLEAN MED试验中纳入的患者可用。因此，进行了敏感性回归分析，仅包括MR CLEAN MED患者，其中梗死体积可用作预后因素。
单变量回归分析中P<0.20的变量被纳入多变量回归分析。使用全量表24小时NIHSS作为因变量进行多变量线性回归分析。使用90天mRS作为因变量进行多变量有序逻辑回归分析。从进一步分析中排除主要结局（24小时NIHSS和90天mRS）中缺失数据和异常值的患者。为解决多变量回归分析中的多重共线性，计算了方差膨胀因子(VIF)。从回归模型中删除多变量回归分析中VIF为5或更大的变量。
线性和有序分析的效应估计分别使用回归系数(β)和共同比值比（带95%置信区间）报告。
解剖学分析
在穿支和岛叶区域梗死的患者中，对特定梗死位置进行了分析。使用χ²检验比较不同闭塞水平（ICA、ICA-t、M1近端、M1远端、M2上干、M2下干）之间穿支或岛叶区域内每个特定位置的梗死发生百分比。对多重比较应用了Bonferroni校正，P值<0.0125被认为具有统计学意义。
使用梗死发生百分比生成热图，详细说明特定穿支组梗死中解剖结构受累的可能性。
临床症状分析
为评估特定症状的发生情况并将其与各种穿支组的梗死模式相关联，分别分析了NIHSS全量表中描述的每个临床症状。使用χ²检验比较梗死位置组和闭塞水平之间梗死组中症状的发生情况。所有分析均使用SPSS 29.0.1.0版和R 4.0.5版进行。
结果
基线特征
在MR CLEAN-MED和MR CLEAN-NO IV试验中，共有1167名LVO患者入组，其中417名符合纳入标准。其中，20名患者因MRI上存在先前神经系统疾病、CT血管造影上无明显闭塞、远端血管或后循环闭塞、基线或影像数据不可用、因图像质量不佳无法提取数据、MRI上未识别出梗死或小脑梗死而被进一步排除。最终分析共纳入397名LVO患者。
在整个人群中，中位年龄为71岁（IQR，62-79），204名（51%）为男性。糖尿病是最常见的合并症（n=183，46%）。总共21名（5%）患者被纳入皮质组，52名（13%）患者被纳入穿支和岛叶组，324名（82%）患者被纳入两组。呈现时的中位NIHSS在穿支和岛叶组最高（16；IQR，8-18）和两组（16；IQR，10-20；P<0.001）。总共18名（4%）患者有ICA闭塞，83名（21%）有ICA-t闭塞，144名（36%）有M1近端段闭塞，73名（18%）有M1远端段闭塞，52名（13%）有M2上干闭塞，27名（7%）有M2下干闭塞，三组之间的分布相似。
穿支动脉区域梗死位置评估的观察者间一致性较高（Cohen κ=0.91），内部质量保证的一致百分比为88.6%，对应于极好的内部有效性。
神经功能缺损和功能预后
所有患者随访24小时的中位NIHSS为5（IQR，1-11），两组中观察到的最高值为（6；IQR，2-12）。所有患者中，227名（57%）在90天随访时有良好功能预后。
任何皮质梗死的患者24小时NIHSS全量表评分更高（β系数，2.22 [95% CI，0.35-4.08]；P=0.02）。未发现24小时NIHSS与穿支区域或岛叶区域梗死之间存在显著关联。在MR CLEAN MED患者中，未发现梗死位置与24小时NIHSS之间存在显著关联。
穿支动脉区域梗死的患者在90天随访时更可能出现更高的mRS（中位mRS，2 [IQR，1-3]；共同比值比，2.94 [95% CI，1.73-4.98]；P<0.001）。未发现90天mRS与岛叶或皮质区域梗死之间存在显著关联。在MR CLEAN MED患者中，未发现梗死位置与90天mRS之间存在显著关联。
按闭塞水平划分的梗死区域
在ICA-t闭塞患者（n=83）中，尾状核头部、内囊前肢、内囊膝部、壳核前三分之一和中三分之一、苍白球前三分之一和中三分之一、以及丘脑中三分之一的梗死发生显著多于M1近端闭塞患者。混合梗死表型（皮质加穿支加岛叶区域梗死）在ICA-t闭塞患者中最常见（n=63，76%；P<0.001）。
在M1远端段闭塞患者（n=73）中，尾状核头部和体部、壳核中三分之一和后三分之一、苍白球后三分之一、以及外囊的受累比M2上干段闭塞患者更常见。
临床症状
在呈现时，两组中61%（n=196）的患者出现感觉丧失，而穿支组中为55%（n=29），皮质组中为57%（n=12）（P=0.02）。失语症出现在两组57%（n=185）的患者中，而穿支组中为53%（n=28），皮质组中为43%（n=9）（P=0.02）。
讨论
主要发现
在本研究中，我们对MR CLEAN-MED和MR CLEAN-NO IV试验的数据进行了事后分析，包括397名接受血管内取栓术的LVO患者，以研究穿支区域梗死对功能预后的影响。
我们发现穿支区域梗死与24小时NIHSS之间无关联。然而，遭受穿支区域缺血的患者更可能出现较高的90天mRS，校正卒前mRS和预后因素。
先前研究表明，涉及基底节、放射冠和岛叶的梗死与不良功能预后相关。MR CLEAN和HERMES试验均发现，基底节梗死与随访时更高的mRS评分相关。此外，几项研究发现，术前DSA上侧支豆纹动脉(LLSA)的可见性与M1段闭塞患者在随访时的显著神经功能改善和良好预后相关，突显了穿支动脉对功能预后的影响。
先前研究还表明，M1近端闭塞与较高的LLSA闭塞率和穿支区域梗死率相关。这些发现与我们的结果一致，表明ICA-t和M1近端闭塞与M2段闭塞相比，与前穿支区域更大范围的缺血相关。我们的热图分析显示，在近端闭塞（ICA、ICA-T、M1近端）患者中，凝视麻痹、上下肢轻瘫、面瘫和构音障碍的发生率较高。相比之下，远端闭塞（M2下干）表现出较低的这些症状发生率。这些发现与近端LVO影响更广泛的皮质和皮下区域，导致更明显的运动和皮质缺损的数据一致。
尽管穿支区域缺血不可避免地具有临床后果，但LVO导致穿支区域缺血性损伤的程度存在一定差异。在我们的队列中，81%的LVO患者存在穿支区域的缺血性损伤。相似的闭塞在某些患者中可能导致主要穿支区域梗死，而在其他患者中可能完全不导致穿支区域缺血。这可能是由于穿支动脉数量和起源的解剖变异造成的；但也可能意味着穿支动脉之间存在冗余，如侧支血管化。在我们看来，我们的结果与穿支动脉作为终末动脉的理论相矛盾。它们的侧支循环非常明显：M1段（LLSA起源处）的闭塞会导致这些穿支血管化区域的梗死，这些穿支不仅在血栓基部解剖定位，而且据称对缺血的抵抗力较低。然而，14%的M1闭塞患者没有穿支区域缺血，尽管软脑膜网络受到影响且存在皮质损伤，这强烈表明存在侧支循环。
在临床实践中，穿支区域梗死是脑动脉瘤血管内和显微外科治疗的已知风险。显微血管治疗动脉瘤或神经肿瘤病理，如胶质瘤和脑膜瘤，高度依赖于术前穿支动脉的可视化和术中识别，以避免严重的神经损伤。
LVO研究中的一个相关主题是机械取栓术在中等和远端血管闭塞中的使用。这将应用于原发性远端血管血栓或LVO机械取栓后的继发性栓子的情况。由于远端血管较小且更脆弱，远端血管闭塞的机械取栓术可能更具挑战性。根据DISTAL试验提供的最新证据，远端血管闭塞的机械取栓术并未导致比单独药物治疗更高的良好功能预后率。
由于在本研究中，穿支区域梗死显示出不良功能预后的高发生率，行业和医生领导的研究工作也应致力于适当的可视化和当前血管内技术的进一步开发和改进，以用于穿支再血管化测试。
另一种可能性是在取栓术期间使用动脉内溶栓剂。效果可能归因于初始血管内手术后残留的小血栓溶解，从而改善微血管的再灌注。取栓术后穿支动脉中残留并限制基底节血流的血栓较小且血栓负担低，理论上使其成为溶栓治疗的合适目标。然而，目前关于动脉内溶栓剂效果的证据不足以支持其在临床实践中的常规使用。因此，进一步探索联合取栓术和辅助溶栓以实现闭塞穿支动脉干再灌注的可能性可能很有用。
优势和局限性
在本研究中，由于大多数患者没有4血管DSA可用，我们无法评估确切的闭塞穿支干或其对侧侧支循环。此外，梗死高度异质，与两组相比，穿支和岛叶组在我们的队列中统计效力相对不足。从多变量回归分析得出的95%置信区间也相当宽，加上三组之间mRS评分的不平衡，这可能是解释结果不确定性的来源。此外，我们的研究未测量穿支区域缺血对认知功能的影响，尽管穿支区域的缺血与卒中后认知障碍相关。就主要结局而言，我们的研究未提供长期随访数据，仅在24小时报告卒中严重程度评分。由于我们的随访限于90天，这属于卒中后的康复期，未来研究应延长随访期，以得出关于穿支区域缺血对长期功能预后影响的可靠结论。最后，MR CLEAN NOIV和MED试验最初在CT血管造影上检测到闭塞水平；然而，在我们的研究中，我们选择基于DSA图像包括闭塞水平。我们没有考虑血栓迁移及其对功能预后和梗死解剖分布的影响，因为只有8.8%（n=35）的患者在CT血管造影和DSA上确认的闭塞水平之间存在差异。我们认为10%或更低的差异水平是可以接受的，以基于DSA上的闭塞水平分析数据。
尽管存在一些局限性，但这项关于脑血管穿支区域的研究是独特的，因为穿支区域缺血被解剖映射以描绘和定义穿支卒中模式。此外，我们为穿支网络侧支循环的存在提供了可信的证据。我们的研究是迄今为止关于该主题的最大研究，因为穿支区域缺血的数据仍然稀缺。因此，本研究为我们理解脑穿支动脉及其临床相关性增添了基本知识。
结论
前循环LVO导致穿支区域梗死的患者在90天时更可能出现不良功能预后。未来研究应聚焦于更好地可视化穿支动脉并理解其功能解剖学，以预防穿支区域缺血并改善患者预后。
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