阿杜卡努单抗：阿尔茨海默病的新疗法及未来治疗挑战
阿尔茨海默病（AD）是老年人群中常见且令人困扰的疾病，给社会和家庭带来了巨大的经济和医疗负担。虽然AD是一种进行性致残的神经精神疾病，且在过去十年中尚无能有效阻止或延缓疾病进展的药物，但科研人员已针对该病主要病因——β-淀粉样斑块（Aβ）开展了大量抗体研究（1）。2021年6月，阿杜卡努单抗（Aduhelm®）获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，研究表明该药物可有效预防和清除淀粉样斑块的形成（2）。由于目前关于该药物的广泛研究仍较缺乏，许多医生和患者对其疗效和副作用存在疑虑。然而，许多阿尔茨海默病专家对该药的获批表示满意。
淀粉样斑块的核心作用与治疗挑战
β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的发病机制中起着关键作用。遗传学和生物标志物研究显示，β-淀粉样蛋白既参与家族性（早发性）AD，也参与散发性（晚发性）AD（3）。β-淀粉样蛋白的急性和慢性暴露会导致神经毒性，引发神经变性，这主要是因为可溶性淀粉样寡聚体和β-淀粉样蛋白错误折叠单体的聚集所致（3-5）。在早期AD阶段，阿杜卡努单抗已显示出有效性，但以下重要挑战仍待解决：
- 药物可及性与成本问题：目前AD的常规药物（胆碱酯酶抑制剂）价格高昂且疗效有限，而阿杜卡努单抗作为新型抗体药物的高昂治疗成本是否具有性价比优势仍需评估。
- 安全风险评估：该药物作为单克隆抗体可能引发的严重不良反应需重点关注，包括脑微出血和淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）等。
- 疗效验证标准：需要明确该药对早期AD患者（尚未发展至终末期）的临床获益程度，是否真正能延缓认知衰退进程。
- 适应症范围界定：需严格制定用药指征，目前仅推荐用于轻度认知障碍或轻度痴呆患者，中重度AD患者禁用。
- 联合用药研究：需探索与其他疾病修饰疗法（如抗tau蛋白抗体）或症状缓解药物的协同效应。
- 给药方案优化：是否需要调整剂量方案，以及如何管理药物相互作用问题。
药物作用机制与临床应用
阿杜卡努单抗是一种单克隆抗体，其高亲和力结合β-淀粉样复合物并通过Fc受体介导的吞噬作用清除斑块，但对单体形式亲和力较低（6, 7）。该药由美国百健公司（Biogen）与日本卫材公司（Eisai）联合开发（8），经静脉注射给药，每四周一次，疗程至少持续21天。临床数据显示，该药对轻度认知障碍或轻度痴呆患者效果较显著，但需警惕头痛、头晕、恶心等轻度不良反应（9）。由于需要长期静脉注射，患者的依从性管理也是重要考量因素。
研究展望与结论
尽管阿杜卡努单抗的获批标志着AD治疗进入疾病修饰疗法新时代，但现有证据仍存在局限性。未来研究需重点关注：
- 开发更有效的β-淀粉样蛋白靶向疗法
- 探索针对tau蛋白病理学的联合治疗方案
- 优化生物标志物引导的精准治疗策略
- 建立长期疗效评估体系
（本文原文共3页，完整参考文献详见文献列表）
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