MUC1（也称为CD227、EMA、MCD、MAM6、PEM、PUM、KL-6、CA 27.29/CA 15-3）是一种高度糖基化的跨膜粘蛋白家族成员蛋白，在各种实体瘤和血液癌症中过表达。癌症中MUC1的异常表达或糖基化会导致多条信号通路的激活，从而促进肿瘤迁移、侵袭和加速生长。CA 27.29/CA 15-3是乳腺癌患者中的血液肿瘤标志物。目前，针对MUC1的新型治疗药物正在临床研究中展开探索，包括癌症疫苗、细胞疗法、放射性药物、单克隆抗体以及抗体药物偶联物。本综述总结了MUC1在癌症中的分子机制，并重点介绍了当前处于治疗管线中的MUC1靶向药物的相关数据。
细胞型与可溶型MUC1
MUC1在多种癌症中过表达，但其在循环系统中的作用在乳腺癌中最明确。MUC1由两个亚基组成：跨膜亚基（MUC1-C）和胞外亚基（MUC1-N）。MUC1-C具有致癌功能，可激活PI3K、MAPK、NFκB和Wnt/β-catenin等关键信号通路。MUC1-N可以脱落，存在于血清中，并可通过针对该亚基表位的抗体进行测量。脱落的可溶性亚基通常被称为抗原（CA 27.29或CA 15-3），即用于检测MUC1水平的分析测定的目标。循环中的MUC1（CA 27.29/CA 15-3）水平可用作早期和晚期乳腺癌患者的预后指标，尽管升高的血液水平也可能在其他癌症中发现，并与治疗反应或进展相关。CA 27.29和CA 15-3的免疫测定均靶向MUC1的表位，虽然两者结果通常一致，但不应互换使用。FDA已批准CA 27.29和CA 15-3作为监测乳腺癌的肿瘤标志物。CA 27.29和CA 15-3的血液水平结合影像学和临床检查，用于评估治疗反应和失败情况。虽然循环中的可溶性MUC1（CA27.29和CA15-3）已被用于监测疾病状态，特别是在乳腺癌中，但尚不清楚基线MUC1水平或癌症细胞上MUC1表达的变化在多大程度上预测MUC1靶向治疗后的疾病反应或状态。
MUC1在不同癌症类型中的表达
MUC1常见于上皮癌如肺癌、胰腺癌、肝细胞癌、胆管癌、乳腺癌、结直肠癌和卵巢癌中过表达。现有研究表明，通过免疫组化检测，高达86%的肺腺癌患者表现出高水平的MUC1表达；然而，鳞状细胞肺癌中的表达相对较低（39%）。非小细胞肺癌中MUC1的高表达也被用作潜在的外周循环肿瘤细胞（CTC）标记物。在乳腺癌患者中，MUC1的表达在三阴性乳腺癌（TNBC）中尤为丰富，在一项包含52名早期基底样TNBC患者的临床研究中，超过94%的组织样本显示MUC1表达呈阳性。MUC1在HER2阳性乳腺癌中也过表达，并与对HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗）的耐药性相关。在激素受体阳性乳腺癌中，MUC1的跨膜亚基（MUC1-C）与雌激素受体α相关，并且还与对内分泌治疗（如他莫昔芬）的耐药性相关。一些研究还表明，乳腺癌中MUC1的表达可能在种族亚群之间有所不同。例如，非洲裔美国女性的MUC1表达显著低于白人女性。有趣的是，这项研究发现较低的MUC1表达与两组人群更高的复发风险相关，这可能解释了非洲裔美国女性相对较差的临床结果。
在妇科癌症中，MUC1在卵巢癌中的表达特别高，一些研究表明几乎100%的肿瘤标本呈MUC1阳性。血清中的MUC1和抗MUC1抗体水平也可能与铂类耐药卵巢癌的不良临床反应和总体生存率降低有关。MUC1在宫颈癌中也过表达，约60%的肿瘤表现出MUC1表达，这也是一个独立的预后预测因子。在子宫内膜癌中，约86%的肿瘤过表达MUC1，但尚未观察到基于MUC1表达的患者结果差异。MUC1在膀胱癌患者中也显著过表达（约62%），并且已知参与尿路上皮癌的致癌过程和耐药性。在胃肠道恶性肿瘤中，MUC1在胰腺癌、胆管癌、肝细胞癌和结直肠癌中显著过表达。此外，MUC1不仅是一个有前途的诊断生物标志物，还在这些恶性肿瘤中显示出与预后相关的特性。
令人感兴趣的是，MUC1在血液恶性肿瘤中也有过表达。例如，先前使用竞争化学发光法对患者血液样本进行的研究表明，MUC1（CA 27.29）在原发性皮肤T细胞淋巴瘤患者中表达。随着疾病的进展或响应，CA 27.29水平在治疗过程中相应增加或减少。此外，MUC1在其他血液恶性肿瘤如白血病或多发性骨髓瘤中也过表达。图1展示了MUC1在不同癌症类型中的表达图示。
图1：选定癌症类型中的MUC1表达。
MUC1在上皮癌中常过表达。根据免疫组化检测，多达86%的肺腺癌、94%的三阴性乳腺癌、100%的卵巢癌、60%的宫颈癌和86%的子宫内膜癌呈现MUC1过表达。在胃肠道癌症中，MUC1在胆管癌（65%）、胰腺癌（60%）、肝细胞癌（70%）和结直肠癌（55%）中显著表达。泌尿生殖系统恶性肿瘤如尿路上皮癌（62%）中，MUC1也显著表达。MUC1在血液恶性肿瘤如皮肤T细胞淋巴瘤（50%）中也过表达，这是通过竞争化学发光法评估的结果。
MUC1在癌症中的分子机制
MUC1是一种高分子量的跨膜糖蛋白，广泛表达于正常黏膜上皮细胞上并起到润滑和保护功能。与正常组织上表达的MUC1相比，肿瘤相关的MUC1具有一些关键差异，如细胞表面表达增加（几乎是正常组织的10倍）、极性分布丧失和不完全糖基化。这些生化变化和癌症中MUC1的上调随后导致多条通路的激活，从而促进肿瘤迁移、侵袭和加速肿瘤生长。
来自胰腺导管腺癌细胞系的临床前证据表明，MUC1过表达导致JNK激活，促使TGF-ß从抑癌因子转变为促癌因子（刺激肿瘤细胞存活能力增强），并可能激活Wnt/β-catenin通路，导致肿瘤进展和转移。破坏肿瘤凋亡和抑制T细胞增殖是推动癌症进展和免疫抑制的其他机制。MUC1过表达还上调了PI3K/AKT通路，这对调节癌细胞的细胞周期、存活和代谢至关重要。MUC1过表达还可以直接激活NF-κB p65转录因子，从而阻止细胞死亡并促进肿瘤细胞生长。MUC1还可导致代谢改变，从而促进癌细胞存活。通过诱导PD-L1，MUC1还可能导致癌细胞逃避免疫攻击。Akt蛋白激酶B，EGFR表皮生长因子受体，JNK c-Jun N末端激酶，MAPK丝裂原活化蛋白激酶，PI3K磷脂酰肌醇3-激酶，PD-L1程序性死亡配体1，TA-MUC1肿瘤相关MUC1。TGF-β转化生长因子-β，VEGF血管内皮生长因子。
基于MUC1的癌症疫苗
正如前所讨论的，MUC1的异常糖基化或低糖基化是区分肿瘤相关MUC1与正常组织上表达的MUC1的关键生化变化。异常糖基化或低糖基化的MUC1形式会导致各种类型的碳水化合物肿瘤抗原形成，例如由N-乙酰半乳糖胺与MUC1的丝氨酸或苏氨酸残基结合形成的Tn（Thomsen-Friedenreich由添加半乳糖形成）。进一步的碳水化合物肿瘤抗原可以通过这些抗原的唾液酸化形成，例如唾液酸Tn或唾液酸TF。这些肿瘤抗原使MUC1成为开发癌症免疫治疗的有前景候选者。早期在小鼠模型中的研究突显了肿瘤相关MUC1的免疫原性潜力，证明通过稳定转导永生化树突状细胞系以MUC-1为基础的逆转录病毒载体，然后用转基因细胞免疫小鼠，可以引发特定的免疫反应。此外，这种载体能够将肿瘤相关MUC1的表达转移到抗原呈递细胞，展示了基于MUC1的树突状细胞疫苗的潜在前景。后来的人体研究表明，MUC1阳性肿瘤患者会产生MUC1特异性抗体，这些抗体与循环粘蛋白水平无关，也不依赖于疾病的阶段。各种基于MUC1的疫苗已在人体研究中开发和测试：树突状细胞疫苗、亚单位疫苗、病毒载体疫苗和糖肽疫苗。
表1 在各种癌症类型中临床试验测试的选定基于MUC1的疫苗
树突状细胞（DCs）在先天免疫和适应性免疫之间起着独特的作用，这对于成功开发疫苗至关重要。在各种癌症类型中，已经进行了多项I期和I/II期试验，测试了不同的DC疫苗，结果各异。少数DC疫苗产品也在II期临床试验中进行了测试。例如，PANVAC是一种基于MUC1的DC疫苗，在一项包括74名接受转移切除术和围手术期化疗后无病的晚期结直肠癌患者的II期试验中进行了测试；结果显示接种疫苗的患者相较于未接种的当代患者具有生存优势。选择和调控DC成熟的问题以及剂量和给药途径的不确定性被引为疫苗开发的潜在挑战。
靶向MUC1的抗体
肿瘤细胞上的广泛表达以及异常糖基化使肿瘤相关MUC1成为开发单克隆抗体的理想靶点。许多针对不同MUC1表位的抗MUC1抗体正处于临床试验或临床前/实验研究阶段。例如，gatipotuzumab是一种人源化和糖基优化的单克隆抗体，识别肿瘤相关MUC1糖肽。它对肿瘤相关MUC1具有高亲和力和特异性，减少了与结肠癌和胰腺癌患者循环MUC1的结合，并且不与外周血单核细胞结合。I期临床研究显示，gatipotuzumab安全且耐受性良好，但II期临床研究显示，gatipotuzumab治疗相较于安慰剂在患者中没有明显益处。其他MUC1特异性单克隆抗体在临床研究中作为单一疗法显示出有限的抗肿瘤活性。
表2 在各种癌症类型临床试验中测试的基于MUC1的单克隆抗体、放射性药物、抗体药物偶联物和CAR-T细胞疗法实例
为了进一步对抗MUC1阳性肿瘤，一种已被测试的方法是使用双特异性抗体。双特异性抗体可以通过结合肿瘤细胞和免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）和巨噬细胞）上的抗原来重定向免疫细胞至肿瘤细胞。许多新的双特异性抗体在临床前研究中显示出有前景的抗肿瘤活性。MUC1-Bi-1（基于单域的双特异性抗体）及其人源化形式MUC1-Bi-2在体外实验中，在外周血单核细胞存在的情况下显著抑制了肿瘤生长。其他几个双特异性抗体目前正处于临床前开发阶段，而一种构建有新型PD-1抑制剂诱导的细胞因子诱导杀伤细胞（CIKs）携带抗MUC1和抗CD3抗体的双特异性抗体已在不同类型癌症中进入II期临床试验。然而，我们未能找到这些试验的任何积极结果。此外，Macrogenics的MGD007（MUC1 × CD3）已经在转移性结直肠癌（mCRC）的I期（NCT02248805）和I/II期（NCT03531632）试验中进行了临床测试。类似地，默克公司的M1231（MUC1 × EGFR）在一项针对晚期实体瘤的I期试验（NCT04695847）中进行了评估。关于临床结果的数据尚未公布。
基于MUC1的放射性药物
除了疫苗和单克隆抗体外，基于MUC1的放射性药物也在临床试验中进行了研究。放射性药物是含有放射性同位素的药物；它们可用于诊断和治疗癌症。一项初步I期研究招募了15名前列腺癌和乳腺癌患者，测试了与高剂量放疗和低剂量紫杉醇联合使用的MUC-1单克隆抗体m170连接In-111/Y-90。研究表明，111In/90Y-m170可以靶向前列腺癌和乳腺癌，并可以与紫杉醇联合使用，毒性仅限于骨髓抑制。然而，一项III期试验调查了钇-90标记的小鼠HMFG1（90Y-muHMFG1）与标准治疗联合使用对比单独的标准治疗，在844名手术定义完全缓解后的上皮性卵巢癌患者中的效果，未能改善结果。
MUC1 CAR-T细胞
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法涉及提取患者的T细胞，在实验室中对其进行基因修饰以生产CAR，然后将CAR T细胞回输到患者体内。CARs结合癌细胞表面的特定蛋白质，从而使CAR-T细胞杀死它们。临床前研究表明，基于MUC1的CAR-T细胞疗法具有有前景的抗肿瘤活性。一种基于单克隆抗体（5E5）的新颖CAR，该抗体特异性识别腺癌广泛表达的Tn-MUC1糖肽表位，在胰腺癌和白血病小鼠模型中实现了MUC1表达肿瘤的疾病控制。一些近期的先导研究初步数据显示，多个基于MUC1的CAR-T产品的活性迹象。在一个患者的不同转移部位注射CAR-T细胞显示肿瘤坏死和患者体内细胞因子水平升高，提供了临床活性的证据。最近的一项I期临床试验研究了PD-1敲除抗MUC1 CAR-T细胞在晚期乳腺癌治疗中的应用（NCT0581236）。该试验招募了12名患者，中期结果显示41.6%（5/12）的患者病情稳定。未报告3-5级细胞因子释放综合征事件，也未观察到预定义的剂量限制性毒性。几种新的CAR-T细胞治疗产品正在各类癌症的持续临床试验中进行研究。例如，一项首次人体I/II期试验正在研究huMNC2-CAR44 T在肿瘤免疫组化≥30%MUC1阳性的转移性乳腺癌患者中的安全性和有效性（NCT04020575）。另一项I/II期试验正在研究MUC1 CAR-T在治疗难治性晚期肝内胆管癌患者中的安全性和有效性。要求患者ST糖基化MUC1表达>1+（NCT03633773）。类似地，另一项I期临床试验正在研究P-MUC1C-ALLO1在多样化队列的晚期或转移性上皮来源实体瘤患者中的安全性和有效性 [NCT05239143]。还有一种靶向MUC1的CAR-T细胞疗法正在一项针对MUC1和间皮素阳性的晚期实体瘤患者的持续I期临床试验中进行研究 [NCT06327997]。
MUC1抗体药物偶联物
抗体药物偶联物（ADC）是一种靶向癌症治疗，将单克隆抗体与化疗药物弹头结合。抗体与癌细胞上的特定蛋白质结合，药物进入细胞并杀死它。
越来越多的兴趣集中在利用MUC1作为开发ADC的靶点的可能性上。一种通过将人源化MUC1（HzMUC1）与单甲基奥瑞司汀（MMAE）结合生成的ADC在临床前研究中针对MUC1阳性的HER2+乳腺癌进行了疗效测试，结果显示在体外和异种移植模型中具有良好的活性。一种正在开发的ADC靶向非小细胞肺癌表达的MUC1 GSTA糖基化特征表位。此外，DXC005是一种与微管蛋白B类似物结合的MUC1抗体，其在胰腺癌动物模型中显示出良好的临床前活性，并计划在I期临床试验中进行研究。最后，DS-3939a是一种靶向肿瘤相关MUC1的ADC，正在一项针对多种癌症类型的晚期实体瘤患者的首次人体、开放标签、多中心I/II期试验中进行研究 [NCT05875168]。DS-3939a由人源化抗肿瘤相关MUC1抗体、基于肽的可切割连接子和强效拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷组成。
结论与未来展望
MUC1在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中的广泛过表达凸显了其作为药物开发的泛癌症靶点的潜力。MUC1由跨膜亚基（MUC1-C）和胞外亚基（MUC1-N）组成。MUC1-C激活PI3K、MAPK、NFκB和Wnt/β连环蛋白通路，所有这些都可能在肿瘤发生中发挥重要作用。MUC1-N可以脱落，溶于血清，并可以用针对该亚基表位的抗体进行测量。脱落的可溶性MUC1亚基称为CA 27.29或CA 15-3，具体取决于用于检测它的分析方法；CA 27.29或CA 15-3的血液水平相似但不可互换，常规用于评估乳腺癌的肿瘤反应和耐药性，并且在多种其他肿瘤类型中也会升高。与正常组织上表达的MUC1相比，肿瘤相关MUC1具有一些关键差异，如细胞表面表达增加、极性分布丧失和不完全糖基化。迄今为止，第一代疫苗和单克隆抗体试验针对MUC1产生的有益效果有限。潜在因素如肿瘤异质性、糖基化模式的变异性以及肿瘤微环境可能导致第一代MUC1靶向化合物的有限益处。未来的研究应注重改进抗原和患者/肿瘤选择以及新型MUC1靶向剂，如双特异性抗体、抗体药物偶联物、放射性药物和CAR T细胞疗法，所有这些都在不同开发阶段。
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