澳大利亚和瑞典的科学家发现了一组新型候选药物，可能最终带来针对由组织应激和炎症引发疾病的新有效疗法，包括神经性疼痛和缺血再灌注损伤。这项研究已发表在《美国国家科学院院刊（PNAS）》上。
神经性疼痛，也称为神经痛，通常与外周和中枢神经系统的炎症有关。缺血再灌注损伤是指血液重新流入原本缺氧组织时造成的损伤，例如心脏病发作后。
该研究由莫纳什药物科学研究所（Monash Institute of Pharmaceutical Sciences，MIPS）与乌普萨拉大学（Uppsala University）合作领导，重点在于发现能够靶向腺苷A1受体（A1R）亚型的类药物候选分子。A1R广泛分布于大脑和心脏中，在神经元之间的通讯中起着关键作用。
组织应激所引发的健康问题可从A1R激活中获益，因此该受体被认为是治疗缺血再灌注损伤和慢性神经性疼痛的有希望靶点。然而，开发针对A1R的药物一直面临挑战，因为其可能带来不良副作用：包括靶点相关副作用（如减慢心率）和其他腺苷受体亚型相互作用引起的脱靶效应。
研究团队利用一系列先进技术，发现了一组新型、具有亚型选择性的A1R正向变构调节剂（PAMs）——这些候选药物专门靶向A1R，并增强其活性，而不影响其他腺苷受体。与传统完全激活A1R并常导致心率减慢等副作用的激动剂不同，这些PAMs的作用更像“调光开关”而非“开/关开关”——仅在A1R自然活跃时和活跃部位微妙地增强其反应，从而实现更精确的控制并减少靶点相关副作用。
据MIPS的共同第一作者阮安（Anh Nguyen）博士表示，这一发现为治疗神经性疼痛、缺血再灌注损伤以及其他与组织应激和炎症相关的疾病铺平了道路，同时避免伴随的副作用，标志着A1R靶向药物开发的重要进展。
“当这些新发现的候选药物与A1R结合时，它们能够调节神经元活动，从而不再产生心脏反应等不必要的副作用，”阮博士表示。“这一直是A1R靶向药物开发中的重大障碍，因此我们对这一发现及其在更安全、更有效治疗多种疾病方面的潜力感到非常兴奋。”
A1R属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族——这是近年来许多重大医学突破背后的最大药物靶点家族。目前约有34%的美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药物作用于GPCR家族，包括用于治疗精神分裂症的Cobenfy，以及用于糖尿病和肥胖的司美格鲁肽（Semaglutide，商品名Ozempic、Wegovy）。
同样来自MIPS的共同通讯作者劳伦·梅（Lauren May）博士表示，团队的发现很大程度上归功于药物筛选技术和计算技术的显著发展。
“对GPCRs更深入的药理学理解，结合技术进步，已经共同改变了这一庞大药物靶点家族的潜力，近年来催生了多类改变数百万患者生活的新型药物，”梅博士说。
“特别是，这项研究展示了冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的高效性——该技术使团队能够识别并研究A1R变构位点的结构，从而实现分子层面的靶向。随后，我们应用算法筛选了超过1.6亿种化合物，并最终筛选出26种排名最高的候选化合物进行实验测试，最终发现了这组新型A1R选择性PAM。”
乌普萨拉大学的共同第一作者尼古拉斯·帕内尔（Nicolas Panel）博士表示，研究的成功源于开发了一种新方法，用于虚拟筛选针对复杂变构口袋的候选药物。
“与传统的药物结合位点不同，A1R的变构位点较浅且朝向细胞膜，因此极难靶向，”帕内尔博士表示。“为克服这一问题，我们使用分子动力学模拟建模膜环境如何影响口袋形状，然后基于该结构筛选了大量化合物库。这种方法帮助我们识别出传统方法无法发现的新化学骨架。”
乌普萨拉大学的詹斯·卡尔森（Jens Carlsson）教授负责计算策略的联合领导，他补充道：“这项工作表明，基于结构的药物发现现在可以扩展到以前被认为不可成药的膜面向口袋。”
下一步研究将聚焦于这些先导化合物的进一步临床前开发，并在神经性疼痛和缺血再灌注损伤的疾病模型中测试其疗效。研究团队希望这些发现将为未来临床试验和更安全、更精准的A1R信号通路治疗药物的开发奠定基础。
图片说明：人类腺苷A1受体（A1R，白色）与正构激动剂腺苷（品红色）和变构调节剂MIPS521（青色）复合物的冷冻电镜结构。图像由莫纳什大学的阮安博士生成。
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