[录音材料开始]
[标题卡：轻度认知障碍]
Michael副教授：大家好，我是Michael Woodward副教授，也是澳大利亚痴呆症协会的名誉医学顾问。今天我想和大家谈谈轻度认知障碍。首先，我要承认今天所在的土地的原住民Wurundjeri Woi-wurrung族是这片土地的传统守护者，并向他们的长老们致以敬意。我也将这份敬意延伸给今天观看视频的澳大利亚原住民，以及那些正在与痴呆症或轻度认知障碍作斗争的患者及照护者。
这是一个非常常见的故事："医生，我或他/她的记忆力多年来一直让我担忧，我已经多次提起过，但以前医生只是告诉我'这只是正常的衰老现象，这个年纪就该这样，你的记忆力比我还要好。这种情况无法改变，所以诊断并不重要。'"今天我想说服各位的是：这种观点已经过时了。认知能力（通常是记忆力）的下降可能是轻度认知障碍的征兆。这是程度问题。
换句话说，如果某人偶尔忘记钥匙放哪，这可能是正常的。但如果某人频繁重复相同的话语，反复丢失物品，忘记关火或门，忘记昨日发生的事情，忘记承诺要做的事，这些迹象都表明其记忆力损伤可能与轻度认知障碍有关。但其他领域也可能单独或同时受损，包括执行功能（判断力、推理能力），事实上，洞察力的丧失有时意味着轻度认知障碍患者不愿与医生讨论这个问题，这使得某些病例更为复杂。当然还存在这样的污名化观念："如果我出现记忆丧失，人们会认为我老迈迟钝，可能患有痴呆症，我不愿意接受诊断。"因此，轻度认知障碍患者不愿就医的原因有多个，其中部分源于执行功能丧失导致的洞察力下降。
其他可能的变化包括语言能力的丧失。我们会忘记常用词汇，词语仿佛卡在舌尖。我们偶尔都会这样，但这种情况可能更频繁、更普遍地发生。也可能会出现视觉空间能力的变化，比如签名位置不准确，频繁撞到门框，坐姿不稳等。通常在早期阶段，我们的日常活动能力完全保留。虽然可能出现某些极高水平功能（如IT技能）的丧失，但总体而言，患者仍能独立支付账单、购物等。当我们看到这种模式时，就会考虑轻度认知障碍的可能性。
事实上，轻度认知障碍处于从正常认知到严重痴呆的连续谱系中。在这种情况下，我关注的根本病因是阿尔茨海默病。在最早期阶段，我们可能正在积累淀粉样蛋白斑块，但记忆基本正常。当进入第二阶段时，认知水平出现细微变化，在更具挑战性的认知测试中表现不佳，但仍可能未达到轻度认知障碍的标准。而当我们到达MCI阶段，正如之前所说，确实会出现显著的记忆丧失，难以学习和记住新信息，虽然长期记忆和某些推理能力仍可保留。最终我们会跨过临界点进入痴呆阶段。重要的要点是：阿尔茨海默病可能无症状，可能表现为轻度认知障碍，也可能发展为痴呆。事实上，我们希望尽早发现，以便尽可能推迟进入痴呆阶段。
随着认知功能和最终行为功能的变化，我们的大脑组织也会出现相应改变。最初是淀粉样蛋白沉积和神经变性过程，这些可能在无症状阶段就开始发生。但到了轻度认知障碍阶段，不仅有淀粉样蛋白堆积，还会出现tau蛋白缠结，并且大脑重要记忆区域——海马体出现萎缩。而当我们进入更晚期阶段，大脑病理变化更为显著，脑萎缩更加明显，某些影像学检查可以轻易发现（我稍后将详细讨论）。
我们从阿尔茨海默病的临床前阶段进展到临床阶段，轻度认知障碍是阿尔茨海默病的最早临床阶段，但尚未发展到痴呆阶段。有多少澳大利亚人患有轻度认知障碍？目前尚不明确。官方统计数据很少，但至少是痴呆患者数量的两倍，因此估计约100万人。这不是稳定诊断。人们可能在轻度认知障碍状态中波动。遗憾的是，目前这是进行性疾病，如果未有其他疾病导致死亡，大多数人最终会发展为痴呆。大多数病例源于阿尔茨海默病，但重要的是要认识到，轻度认知障碍和痴呆也可能由其他病因导致，不仅是阿尔茨海默病。路易体疾病、血管疾病、额颞叶变性等都可能引发，实际上共有约200种痴呆病因，其中大部分都会经历轻度认知障碍阶段。
轻度认知障碍影响约10-15%的65岁以上人群。不同研究结果差异较大，但这也取决于研究方法。在专科门诊环境中，比例可能高达39%。人群研究显示，22%的轻度认知障碍患者在3-10年内发展为痴呆，但近半数以记忆丧失为主的患者将在三年内发展为痴呆。如果我们通过检测发现轻度认知障碍由阿尔茨海默病引起，我们称之为阿尔茨海默病前驱期。这指的是我们具有轻度认知障碍伴记忆丧失的症状，同时存在阿尔茨海默病的生物标志物或生物学标记物。如果确诊这种情况（即轻度认知障碍更明确地归因于阿尔茨海默病），进展至痴呆阶段的可能性更高。糖尿病、前驱糖尿病、代谢综合征、血清叶酸水平低、神经精神症状等都增加向痴呆发展的风险。
地中海饮食可降低这一风险。有趣的是，我们早年所受的教育成就通常不会影响我们进展至痴呆的风险，但其他研究得出的结果略有不同。中风风险因素（如高血压和心房颤动），以及抑郁症和女性使用抗胆碱能药物都可能增加痴呆发展的风险。
神经精神症状在尚未进入痴呆阶段的人群中也很常见，即轻度认知障碍患者中，有三分之一到四分之三的人会出现性格、情绪和行为的轻微变化，包括抑郁、焦虑、淡漠和易激惹。尚不清楚这些症状是否仅仅标志患者处于向痴呆发展的更晚期阶段，还是代表轻度认知障碍和向痴呆发展的实际风险因素。但可以确定的是，患者可能伴随这些症状和记忆丧失而就诊，我们是否需要通过治疗这些症状来预防记忆丧失进展至痴呆阶段尚不明确。但我们确实需要识别这些特征并在可能时予以治疗。
现在我们可以讨论所谓的人群归因分数。换句话说，消除风险因素理论上可预防的病例比例显示，虽然治疗糖尿病可能使痴呆风险降低约4%。研究显示，治疗神经精神症状可能使痴呆进展风险降低30%。调整饮食，特别是地中海饮食可使痴呆进展风险降低约23%。这强调了诊断轻度认知障碍的重要性，因为我们可以更加严格地治疗抑郁和饮食，降低向痴呆发展的风险，但诊断往往被延误。
一项涉及600人的研究，利用60名医生提供的数据表明，从初始症状到首次就诊的平均时间为约六个月。其中三分之二的首次就诊是在全科医生处进行的。20%的患者在首次全科医生就诊时已出现中度或重度认知障碍。从首次就诊到正式诊断的平均时间为四个月，但在某些情况下甚至接近一年，若被转诊给一位专科医生后还需再转诊给另一位专科医生时，时间会更长——有时患者会被转诊给非痴呆症专科的神经科医生，然后需要再转诊给擅长痴呆症的神经科医生或老年病学家。
从首次就诊到诊断的时间与首次就诊时的认知障碍严重程度显著相关。患者在初次就诊时认知障碍越严重，确诊所需时间越短。这是关于阿尔茨海默病进展的假设模型。我们从左侧的正常认知阶段进展到右侧的痴呆阶段。第一个变化是淀粉样蛋白或β淀粉样蛋白的积累，这种肽构成了淀粉样蛋白斑块。随后出现tau蛋白的变化，导致神经原纤维缠结，进而造成神经元损伤和功能障碍。接着是大脑结构的变化，特别是萎缩，直到此时我们才开始出现最初为轻度认知障碍的记忆变化，然后是导致我们进入痴呆阶段的功能丧失。您会注意到右侧绿色曲线显示，我们可能出现一些早期功能变化，但仍基本符合轻度认知障碍标准，但这些功能变化处于非常高的水平，如前所述。
现在我们有了诊断技术的进步。我们可以通过大脑影像学或生物标志物更好地诊断认知障碍的根本原因，现在我将逐一说明。这是轻度认知障碍患者的MRI示例，这是冠状面切片。在中间可以看到一个类似有耳朵的圆形结构，就在这些"耳朵"左侧是海马体。轻度认知障碍患者的海马体出现萎缩。我在第二个图像中展示了这点，如果您仔细观察该区域，我会倒回去再播放一次，您将看到海马体在两年内逐渐萎缩。这通常是阿尔茨海默病的标志。有趣的是，我们现有的某些治疗手段（我稍后将介绍其中一种）似乎可以减缓海马体的萎缩。
PET扫描现已被纳入医保报销范围。一种称为FDG（氟脱氧葡萄糖）的PET扫描在诊断各种痴呆和轻度认知障碍方面表现出良好前景，不仅适用于阿尔茨海默病。这种扫描显示，在存在痴呆病理变化的特定脑区，大脑活动或代谢出现减少。在阿尔茨海默病中，我们看到特定模式。在额颞叶变性和路易体疾病等其他神经变性形式中，我们看到不同的模式。
我们还可以使用PET扫描实际观察淀粉样蛋白沉积。这是诊断轻度认知障碍最常见的原因——阿尔茨海默病。这些淀粉样蛋白PET扫描在我们强烈怀疑阿尔茨海默病时非常有用，但它们尚未被医保覆盖。在澳大利亚，不同机构的费用从我所在中心的1000澳元到有时2000澳元以上不等。我们也可以对tau蛋白进行成像，这是阿尔茨海默病中积累的另一种蛋白质，但目前阶段通常仅用于研究环境。这是淀粉样蛋白成像的示例。在顶部，由于淀粉样蛋白在此扫描中显示为黄色和红色，所以几乎没有淀粉样蛋白沉积。在底部，我们看到大脑两个不同切片显示阿尔茨海默病的典型特征。大脑前部位于图像顶部，有趣的是，我们看到大部分淀粉样蛋白沉积在大脑前部。
PET扫描显示的淀粉样蛋白分布与我们在显微镜下观察阿尔茨海默病患者（或早期阿尔茨海默病患者）脑组织时看到的淀粉样蛋白分布完全一致。我们称之为Braak分期。在底部图片中，棕色显示淀粉样蛋白在整个大脑中的扩散，这与我们通过淀粉样蛋白PET扫描观察到的变化非常吻合，从正常阶段到更晚期的阿尔茨海默病痴呆阶段。右侧面板中的tau蛋白变化也显示在本幻灯片中，它们与淀粉样蛋白的积累基本相关。tau蛋白更紧密地与神经元变性相关。因此，淀粉样蛋白的积累表明存在阿尔茨海默病。tau蛋白的积累往往与该病临床特征的严重程度相关。
我们还可以结合所有这些扫描来更好地描述正在发生的情况，但在实际临床中只需使用一种。多重扫描目前仅用于研究环境。左边是tau扫描，中间是淀粉样蛋白扫描，右边是葡萄糖PET扫描，都显示了阿尔茨海默病的特征性变化。最右侧是MRI扫描，也显示了海马区的萎缩。
此外，血液检测技术正在发展。C2N检测在某些国家已可用，澳大利亚也有提供，但我认为我们将在未来一两年内获得更容易获得的血液检测方法。罗氏公司正在开发血液检测方法，其他公司也在推进相关检测。其中一些血液检测测量血液中的淀粉样蛋白，一些测量作为阿尔茨海默病风险因素的ApoE4基因，还有一些测量我们称为磷酸化tau蛋白的指标。普遍共识是测量磷酸化tau蛋白的检测最为准确。
这些检测可以视为筛查测试，用于确定是否需要对轻度认知障碍患者进行更深入评估，以确认是否确实存在潜在的阿尔茨海默病或其他病理变化。目前这些检测尚未广泛普及，主要用于研究，但可以通过特定渠道获得。我建议在未来一两年内，这些检测将更广泛地提供给专科医生，最终甚至会提供给全科医生。基本上，生物标志物与记忆变化的结合在预测从轻度认知障碍进展到阿尔茨海默病痴呆的风险方面非常有用。例如，如果您同时具有阳性淀粉样蛋白PET扫描和海马体萎缩，那么未来三年内几乎可以确定会发展为痴呆（AIBL研究数据）。相比之下，如果您只有ApoE4基因，在未来36个月内发展为痴呆的几率约为76%。这些数据来自已经临床诊断为轻度认知障碍的人群。
为什么漏诊或延误诊断如此重要？这意味着患者及其家人、照护者难以理解正在发生的事情，难以进行规划，难以专注于痴呆预防，难以获得医疗管理。我认为基于这些原因，准确诊断和理解轻度认知障碍的根本原因非常重要。在预防方面，我们都应像自己存在患阿尔茨海默病和痴呆的风险那样生活。特别是从中年开始，如果存在未经治疗的听力损失或脑外伤（我为那些经常进行此类运动的人感到遗憾），如果存在高血压、过量饮酒、超重等情况，都会增加患痴呆的风险。这些风险的大小通过圆圈大小或百分比表示。在晚年阶段，吸烟、抑郁、社交孤立、身体活动、空气污染和糖尿病都会增加患阿尔茨海默病痴呆的风险。事实上，将这些百分比相加，约40%的痴呆可能是可调节的。换句话说，在人群研究中，我们至少可以通过干预将风险降低约40%，但部分风险未知或不可调节，如基因、家族史等。
另一个思考轻度认知障碍诊断重要性的方式是，它帮助我们更好地理解大脑内部的运作机制，进而推动潜在疗法的发展。我们在20世纪80年代发现大脑中存在乙酰胆碱的化学缺陷，这是自阿尔茨海默病发现一百年后（发现大脑中淀粉样斑块和缠结）的第一个重大进展。我们随后更好地定义了阿尔茨海默病，制定了临床定义，并不断修订。由于我们知道存在胆碱能缺陷，在90年代初开始使用胆碱酯酶抑制剂。我们最初使用副作用多且给药不便的药物（如毒扁豆碱和他克林），但后来开发出现在仍作为阿尔茨海默病痴呆阶段治疗标准药物的胆碱酯酶抑制剂（如多奈哌齐）。
大约十年后，我们为中重度阿尔茨海默病患者开发了美金刚。但我们意识到，如果我们能直接攻击基础淀粉样蛋白，我们可能实际改变疾病进展，降低患轻度认知障碍或痴呆的风险。我们使用了抑制淀粉样蛋白产生的酶抑制剂，也开始使用靶向淀粉样蛋白沉积的单克隆抗体。大约同一时期，证据显示一种称为Souvenaid的医用食品在延缓阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍患者症状进展方面也有效。但过去几年，我们实际上取得了突破：抗β淀粉样蛋白单克隆抗体确实有效。目前有两种药物正在澳大利亚注册，已提交给澳大利亚治疗商品管理局（TGA），我将在最后详细介绍。
我们可以看到知识演进不仅推动了对大脑变化的理解，也推动了治疗方法的演进。在我的机构Austin医院和澳大利亚各地，已有超过200种治疗方法被尝试，但我们现在进入了"开端的终点"。我们现在有了可能延缓疾病进程的治疗手段。我们已知的是，如前所述，脑损伤导致症状，而这些症状的主要原因是突触（脑细胞连接）的丧失。右侧我们看到类似之前的曲线。突触由膜构成，即我们称为的磷脂膜，由胆碱、尿苷和多不饱和脂肪酸组成，还需要一些微量元素如B族维生素。
现在有一种食物实际上可以将这些成分输入膜循环，我们通过口服摄入，但能为大脑提供制造这些膜所需的原料，从而重建由于阿尔茨海默病过程（如淀粉样蛋白沉积、斑块、炎症和氧化应激）受损的突触。这种食物Fortasyn Connect以商品名Souvenaid出售，我认为对阿尔茨海默病轻度认知障碍阶段的患者非常重要。这种食物可能对其他原因引起的轻度认知障碍有效，但目前尚未确证。有一项非常广泛的临床试验研究了Souvenaid，虽然我不会展开所有细节，但与今天讨论最相关的是它在阿尔茨海默病前驱期（即由阿尔茨海默病病理引起的轻度认知障碍）的有效性。
主要研究是LipiDiDiet研究，涉及超过300名由阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍患者。我们现在有长达三年的数据，两年和三年数据已在著名阿尔茨海默病研究期刊上发表。主要终点是我们称为神经心理学测试组合（尤其是整体认知评分），但也有一些次要终点。它实际上显示了积极益处，我稍后将在图表中展示。这是首个在此人群中验证营养干预在阿尔茨海默病前驱期（即轻度认知障碍阶段）作用的随机对照试验。
这是主要终点，神经心理学测试组合。左侧是综合评分。在两年时，治疗组（红色）和安慰剂组（蓝色）之间存在差异，但在三年时差异具有统计学意义。事实上，斜率降低达60%。他们的恶化速度比安慰剂组慢60%。记忆评分也显示了类似益处，在三年时具有统计学意义，在两年时已显示显著趋势。
其中一些神经心理学测试组合的子量表结果不那么显著。如果观察海马体体积，我们还发现使用Souvenaid三年的患者海马体萎缩或体积损失比安慰剂组慢约33%。再次显示这种医用食品在阿尔茨海默病早期阶段减缓记忆衰退的潜在机制。但现在我们进入了一个新时代。我说我们处于"开端的终点"。我们现在有了抗淀粉样蛋白单克隆抗体，这些药物已被证明可以减少PET扫描显示的淀粉样蛋白斑块。它们也显示了生物标志物的益处，稍后我将解释这一点。
总体而言，已完成并获得阳性结果的两项研究表明，在18个月期间疾病进展减缓30%。这是首批可能具有疾病修饰作用的阿尔茨海默病治疗药物。这是第一步。我们需要开发更多疗法，并在更早阶段使用它们来减缓疾病进展，甚至预防发展至痴呆阶段。这将对我们临床实践提出要求，我们需要学习如何谨慎使用这些药物，在何处使用，以及如何监测安全性。目前，这些药物需要静脉注射，我们需要关注副作用，其中一个领域是大脑中称为淀粉样蛋白相关成像异常的现象，我们还需要通过淀粉样蛋白PET等手段证明患者确实患有阿尔茨海默病。但我们现在已经进入可以考虑使用疾病修饰疗法的时代。
左侧是安慰剂组患者，基线和18个月之间淀粉样蛋白量（黄色和绿色区域）没有变化。但右侧接受单克隆抗体（Lecanemab）治疗的患者显示显著减少。右侧中间列的第二个图像，您会看到顶部大脑存在显著淀粉样蛋白沉积（黄色和绿色区域），但在下方图像中，淀粉样蛋白已经消失。我们知道实际上可以去除足够多的淀粉样蛋白，使患者回到我们视为正常淀粉样蛋白水平的状态。换句话说，18个月期间淀粉样蛋白量不再引起症状。患者不会失去所有症状，但我们通过生物标志物证据证明这些药物正在发挥作用，去除淀粉样蛋白，这确实显示了疾病进展速率的降低，并且这一进展仍在继续。
在您看到的幻灯片中，中间圆圈是三期临床研究，这是最前沿的研究；外圈是二期研究，最外圈是一期研究。楔形部分显示这些药物的靶向领域。顶部是可能具有疾病修饰作用的药物，如抗淀粉样蛋白药物。左侧是认知增强剂。沿圆周继续，是针对神经精神或行为症状的药物，还有小型口服药物（位于圆圈右下部较大的楔形区域）。这个药物开发的广阔领域确实令人鼓舞。它表明在未来，我们可能会有更多突破，开发出一系列药物，既可预防轻度认知障碍，也可预防轻度认知障碍发展至阿尔茨海默病阶段。
当前有趣的是，我们实际上有更多的处于开发阶段的药物正在针对其他机制的淀粉样蛋白。因此，我们很快将有望拥有一系列药物。总之，我想指出的是，轻度认知障碍很重要。记忆减退确实影响我们的生活，实际上可能也是向痴呆发展风险的标志。部分轻度认知障碍是阿尔茨海默病的前驱早期阶段，但其他痴呆症可能也具有前驱阶段，如额颞叶痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、帕金森病相关痴呆、头部创伤等。
早期诊断具有重要价值。最佳的早期诊断方法是结合轻度认知障碍的临床特征和生物标志物（如影像学检查），我在此包括PET成像。如前所述，我们可能也会拥有血液检测手段，至少可以用于筛查，虽然它们可能永远不会单独作为完整的诊断测试。确诊后，我们需要更加专注于痴呆预防。我们现在就应该专注于预防，特别是从中年开始，但如果确诊为轻度认知障碍，就应更加专注预防。
我们确实有较高的最终发展为痴呆的风险，特别是如果已被证明存在淀粉样蛋白沉积，但我们仍然可以延缓这一过程。我们仍然可以降低一生中患痴呆的风险。这意味着我们需要关注饮食、运动、心理和社交活动。我们需要避免脑毒素如过量酒精、吸烟。需要避免通过头部创伤损伤大脑，以及代谢综合征（包括肥胖和血压）等因素也会增加进展风险，因此我们也可以针对这些因素进行干预。
有趣的是，我们需要确保使用助听器，不仅是为了能听到信息。当然，如果我们听不到信息，就无法记住信息，但解决听力损失似乎还能提供刺激大脑的作用，可能延缓最终导致痴呆阶段的病理变化。因此，助听器不仅是声音放大器，还对我们的大脑有直接刺激作用。
我认为Souvenaid应该成为阿尔茨海默病引起的轻度认知障碍患者的治疗标准。而现在，在不远的将来，我们将拥有抗淀粉样蛋白药物和潜在的疾病修饰疗法，这些疗法可以用于预防那些有发展为轻度认知障碍风险人群的疾病，也可以用于预防从轻度认知障碍进展至痴呆阶段。非常感谢您的聆听，我相信您可以在澳大利亚痴呆症协会网站上随时重看这次讲座。如果刚才的讲解速度过快，您可以放慢观看速度，因为其中包含大量信息，但关键的积极信息是：我们可以诊断轻度认知障碍，这具有重要意义，而且我们确实可以采取有效措施。
谢谢。
[标题卡：共同努力重塑痴呆症的影响]
[标题卡：澳大利亚痴呆症协会。1800 100 500。Dementia.org.au]
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