酸抑制剂使用与自述中风的关联
摘要
背景
质子泵抑制剂(PPI)与中风的关联尚存争议，H2受体拮抗剂(H2RA)相关研究更为有限。本研究基于美国1999-2018年国家健康与营养调查(NHANES)数据，探索酸抑制剂使用与中风风险的关联。
方法
通过NHANES处方药调查获取酸抑制剂使用数据，将使用PPI或H2RA者归为酸抑制剂使用者。中风数据来自疾病问卷调查。采用倾向评分匹配(PSM)消除组间差异，并通过加权多变量逻辑回归和亚组分析验证关联性。
结果
匹配前纳入54,918名参与者，其中5,776名(10.5%)为酸抑制剂使用者。使用者中风报告率为9.5%(551例)，显著高于非使用者的3.3%(1,643例)。1:3倾向评分匹配后保留14,390人(3,740名使用者)，使用者中风率8.4%(316例)仍显著高于非使用者的5.8%(614例)。加权逻辑回归显示：
- 酸抑制剂整体使用：匹配前OR 1.37(95%CI 1.15–1.63，P<0.001)，匹配后OR 1.33(95%CI 1.10–1.60，P=0.003)
- H2RA单独使用：匹配前OR 1.63(1.15–2.31，P=0.007)，匹配后OR 1.58(1.11–2.23，P=0.011)
- PPI单独使用：匹配前OR 1.24(1.01–1.52，P=0.038)，匹配后无显著性(P=0.086)
同时使用PPI和H2RA者风险最高(匹配后OR 3.45，95%CI 1.61–7.41)。
结论
酸抑制剂使用与中风风险存在显著关联，但受限于横断面研究设计和自述数据，需未来研究验证。
引言
酸抑制剂广泛用于胃食管反流病、消化性溃疡等胃肠疾病，但长期使用可能增加骨折、心血管疾病等风险。中风作为全球主要致死病因，其发病机制尚未完全明确。既往研究对PPI与中风关联结论矛盾：
- 支持观点：英国生物银行49万人研究显示PPI使用者中风风险增加16%；美国长期随访发现5.1年以上PPI使用使心血管病风险翻倍
- 否定结论：韩国倾向评分匹配研究未发现长期PPI使用与缺血性中风关联
本研究创新性地纳入H2RA分析，通过NHANES数据库（覆盖1999-2018年美国全国代表性数据）系统评估酸抑制剂与中风的关联。
方法
研究人群
最终纳入54,918名参与者，排除用药或中风数据缺失者。经1:3倾向评分匹配，保留14,390人（3,740名使用者）。
酸抑制剂使用定义
基于药物调查问题(RXD030/RXDUSE)：过去1个月使用处方药者，具体药物包括：
- PPI：兰索拉唑、奥美拉唑等6种
- H2RA：雷尼替丁、法莫替丁等5种
中风判定标准
依据疾病问卷(MCQ)："医生是否曾诊断您中风"（1=是，2=否）
统计分析
采用R 4.4.3进行加权逻辑回归，匹配参数包括：性别、种族、教育水平、婚姻状况、贫困指数、BMI等。
结果
基线特征
匹配前使用者平均年龄更高(63.2±0.3 vs 非使用者51.7±0.1岁)，高血压、糖尿病患病率更高。匹配后组间均衡性改善，仅贫困指数和BMI分布存在显著差异。
药物使用特征
- 匹配前：76.64%为PPI单用，20.55%为H2RA单用，2.8%联用
- 常见药物：奥美拉唑(35.1%)、雷尼替丁(14.8%)
逻辑回归分析
酸抑制剂整体使用显著增加中风风险：
- 匹配前：OR 1.37(1.15–1.63)
- 匹配后：OR 1.33(1.10–1.60)
H2RA单用关联稳定显著：
- 匹配前：OR 1.63(1.15–2.31)
- 匹配后：OR 1.58(1.11–2.23)
PPI单用关联较弱：
- 匹配前：OR 1.24(1.01–1.52)
- 匹配后无显著性(OR 1.20，P=0.086)
亚组分析
酸抑制剂与中风的关联在以下人群持续显著：
- 30-59岁人群
- 贫困指数<1者
- 血清可替宁<0.05 μg/mL者
- 女性、非西班牙裔白人、未婚者
- 非糖尿病、无冠心病、高血压患者
讨论
潜在机制
- 共性机制：
- 微营养素缺乏：维生素B12缺乏导致同型半胱氨酸堆积，促进动脉粥样硬化
- 肠道菌群失调：酸抑制改变胃肠道环境，影响菌群-肠-脑轴通路
- 镁缺乏：质子泵抑制剂与低镁血症相关
- 差异机制：
- H2RA易透过血脑屏障，直接损伤脑血管
- PPI主要作用于胃部，中枢神经效应不明显
反向关联
中风患者因卧床、吞咽障碍、药物副作用更易出现胃肠症状，可能导致酸抑制剂预防性使用。
研究局限性
- 横断面设计无法确定因果关系
- 自述数据存在回忆偏倚
- 未调整胃食管反流病等混杂因素
- 缺乏中风亚型信息
结论
酸抑制剂使用与中风风险存在显著关联，特别是H2RA使用。但受限于研究设计，需前瞻性多中心研究验证因果关系。
数据可用性
研究数据见补充材料，补充文件包含统计代码和变量清单。
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