2021年，在贝勒医学院担任博士后研究员几个月后，拉斐尔·米奇塔（Rafael Michita）做出了一个有趣的发现。在显微镜下观察寨卡病毒侵入胎盘细胞时，他注意到感染细胞与邻近细胞之间存在细丝连接。
“当我和实验室同事讨论这一发现时，他们不确定这些连接是否值得深入研究，”米奇塔说，“但我认为它们不可能毫无意义。作为该领域的新手，我想深入探究。”
米奇塔从巴西来到贝勒医学院，此前他专注于研究基因变异与妊娠疾病的关联。尽管这是他首次深入接触细胞生物学领域，但他始终确信这些细胞间通道对寨卡病毒生物学至关重要。如今，这位近期获评STAT新锐科学家奖的研究者已成为母胎病毒传播研究的开拓者。
米奇塔观察到的细丝被称为隧道纳米管，病毒如HIV、甲型流感和SARS-CoV-2利用这种结构在细胞间移动以逃避免疫检测。他的研究首次表明隧道纳米管可能也是病毒突破胎盘屏障的途径——胎盘通常能保护发育中的胎儿免受病原体侵害。他还证实寨卡病毒不仅通过纳米管进行细胞间传播，还会从健康细胞中窃取线粒体至感染细胞，可能引发更多轮次的感染。这些发现共同指向新的治疗策略：通过阻断病毒传播来保护胎儿。
“隧道纳米管是个非常创新的概念，起初未被研究者接受，他们需要更多证据，”德克萨斯生物医学研究所宿主-病原体相互作用项目助理教授奥莱娜·什坦科表示，她曾发现埃博拉病毒利用隧道纳米管在宿主体内传播。线粒体作用的揭示“加深了我们对抑制病毒复制所需靶点的理解……隧道纳米管研究将持续发展，我们将看到更多证据证明它们对病毒致病性的贡献”。
他发现了激动人心的线索
21世纪初，科学家在人体细胞中发现隧道纳米管作为直接通信渠道，可远距离传递信号分子、营养物质和细胞器。在癌症研究中，纳米管被观察到促进线粒体从健康细胞向癌细胞转移，削弱机体抗肿瘤反应并加速癌性生长。
尽管如此，将这些发现应用于病毒研究却历经多年。当米奇塔开始研究寨卡病毒时，关于病毒诱导隧道纳米管的报道极为有限，他最初是在癌症研究背景下接触这一概念的。
“起初，经典病毒学家与细胞生物学家之间存在脱节。我们虽使用部分细胞生物学知识，但未受过识别隧道纳米管的训练，”什坦科指出，“同事们常将纳米管图像从出版物中剔除，认为这些管道使细胞看起来扭曲丑陋，因此刻意从图片中省略。”
贝勒医学院教授、米奇塔所在实验室负责人因迪拉·米索雷卡认为，他广博的好奇心和知识储备促使其将癌症生长与病毒感染联系起来。
“我记得他加入实验室几个月后，想讨论一个新项目和他读到的这种结构。我从未听说过隧道纳米管，但他已对它们是否在胎盘病毒传播中发挥作用产生浓厚兴趣，”她说，“我立刻意识到他发现了激动人心的线索。他以整体视角审视问题，整合过往研究、文献现状及未来关键问题，以严谨周密的方式进行思考——这正是杰出学者的核心特质。”
深入探究寨卡病毒
米奇塔将探究精神与细节洞察力归功于在巴西的多元文化成长背景及成年后的国际经历。
他的日裔巴西移民祖父母尤其培养了他的探索精神，祖母作为小学教师影响深远。
“我在乡间长大，总在野外奔跑，”他说，“我们朋友不多，但我有很多书籍。我一直对自然特别是生物学充满兴趣。”
16岁进入大学的米奇塔主要在巴西完成学业，但也多次海外研修。大学二年级后，他在新西兰生活一年半，在猕猴桃农场工作并学习英语；攻读博士期间又在德国停留两年，不仅掌握当地语言，还接受了器官移植免疫遗传学专业培训。
“走出去接触新事物很重要，”他表示，“我们不应停止自我提升，因为总有新发现等待探索。”
在巴西，米奇塔对妊娠的科学与社会意义产生浓厚兴趣，致力于揭示母胎间微妙互动的遗传因素。如同器官移植，母亲免疫系统必须接受含异体遗传物质的胎儿才能维持健康妊娠。
“我认为这是生物学中最有趣的问题之一，不仅具有科学价值，更关乎物种延续，”米奇塔说。他曾证明免疫耐受机制崩溃会导致流产和子痫前期等严重妊娠并发症，“在开启这段研究旅程前，我就意识到妊娠相关疾病认知严重不足，相信我的研究能弥补这一缺口，影响临床实践并改善孕产妇健康。”
尽管取得进展，米奇塔发现自己日益关注新问题和创新性生物学研究方法，而非纯粹遗传学。2015至2016年席卷巴西的寨卡病毒疫情加速了这一转变。当研究团队紧急分析感染母亲及其婴儿的组织样本时，他亲历了科学如何不仅关联基因与健康结局，更能揭示疾病深层的细胞分子机制。对米奇塔而言，迫切需要解释病毒如何从母体传播至胎儿并导致小头畸形等出生缺陷，这激发了全新思考方式。
“对病毒如何感染胎盘的认知匮乏，加之寨卡病毒尚无治愈方案的严峻现实，使我必须拓展技能以解答这些紧迫问题，”他说。这位曾专攻遗传关联研究但从未涉足细胞生物学的学者补充道：“当我加入米索雷卡实验室时，学术热情才真正被重新点燃。”
在贝勒医学院，米奇塔进入全球最先进的寨卡病毒研究实验室之一。从宏观临床视角，科学家们分析感染母亲的胎盘样本并在小鼠模型中测试实验疗法；同时深入微观层面，利用新鲜胎盘提取细胞培养的二维细胞层及三维类器官，实时追踪感染的分子级联反应。
尤为重要的是，米索雷卡鼓励科学家大胆思考、发展独立创意，并将研究融入实验室提供的整体架构。
“孕产妇健康是拉斐尔的核心热情所在，但他深知该领域所有方面都至关重要，”米索雷卡评价道，“他是罕见的跨学科科学家——以创造力和严谨性融合病毒学、免疫学、线粒体生物学和母胎医学。”
建立独立实验室
未来两年，米奇塔计划创建自己的实验室。凭借美国国立卫生研究院“独立研究者之路”奖项支持，他将研究范围从寨卡病毒扩展至HIV——另一种可在孕期从母体传播至胎儿的病原体。早期实验表明，感染HIV的免疫细胞同样利用隧道纳米管向胎盘细胞扩散。
他还致力于探究隧道纳米管的形成机制，旨在开发针对多种病毒共用脆弱点的广谱疗法。针对寨卡病毒，他的研究聚焦于对纳米管形成至关重要的NS1蛋白。令人鼓舞的是，在怀孕小鼠中禁用NS1蛋白成功保护幼崽免受出生缺陷。
展望病毒学与隧道纳米管研究的未来，米奇塔的思路源于早期NS1蛋白实验：为实时观察蛋白质作用，他和同事对胎盘细胞进行基因改造，使其产生携带红色荧光蛋白的NS1。在显微镜室的黑暗中围聚观察时，他们看到发光的蛋白质群如星图般活跃起来，扰动细胞膜并向邻近细胞延伸连接。
“我们能清晰看到NS1通过隧道纳米管移动——它如何从一个细胞传至另一个细胞，”米奇塔描述道，“目前我们仅研究了病毒蛋白和线粒体这一方面，还有更多工作待完成。这是一个令人兴奋且快速发展的领域。”
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