突触可塑性——大脑通过修改神经元之间的连接来支持学习的能力——是亨廷顿病中发生深刻改变的神经功能之一，对大脑功能产生直接影响。巴塞罗那大学的研究人员使用了一种创新的光遗传学工具，表明星形胶质细胞（一种传统上被认为仅起支持作用的大脑细胞）也会影响这种可塑性，并且在亨廷顿病中自身也发生了改变。这些在动物模型中获得的结果，为治疗这种由基因驱动的神经退行性疾病开辟了新途径。
这项发表在《iScience》期刊上的研究由巴塞罗那大学医学院与健康科学学院教授、神经科学研究所(UBneuro)、August Pi i Sunyer生物医学研究所(IDIBAPS)以及神经退行性疾病CIBER研究中心(CIBERNED)研究员梅西·马萨纳(Mercè Masana)领导。
来自维克-中央加泰罗尼亚大学(UVic-UCC)、纳瓦拉生物医学研究所蛋白质组学平台、阿斯顿大学(英国伯明翰)、奥卢大学(芬兰奥卢)、巴黎视觉研究所(法国巴黎)和拜罗伊特大学(德国拜罗伊特)的研究人员也参与了这项研究。
光遗传学解码大脑功能障碍机制
突触可塑性在很大程度上依赖于环磷酸腺苷(cAMP)信号传导，但星形胶质细胞中cAMP在这一过程中的作用仍不明确。为解答这一问题，研究人员使用一种光遗传学工具首次在复杂生物体中实现对这些分子的光控调节，分析了该分子在健康小鼠和亨廷顿病小鼠模型的星形胶质细胞中的作用。
"在这种体内小鼠模型中，我们使用了一种名为光激活腺苷酸环化酶(photoactivatable adenylate cyclase, DdPAC)的光受体蛋白，它在红光照射下可提高cAMP水平，而在远红外光照射下可使其失活，从而实现对该信号通路高度特异的时间和区域控制，"马萨纳说。
研究结果表明，星形胶质细胞中的cAMP激活增强了神经元的突触可塑性。此外，研究人员发现，选择性调控皮层星形胶质细胞中的这一信号通路在"多个层面产生影响：分子层面，蛋白质水平发生变化；细胞层面，谷氨酸释放和神经元增强；细胞环路层面，皮层血流量增加；行为层面，运动学习能力改善，"研究人员指出。
在亨廷顿病小鼠模型中也观察到差异，例如比健康动物更明显的血流动力学反应。研究团队表示，这些发现表明星形胶质细胞——特别是cAMP依赖性信号传导——不能像正常情况下那样作出反应，并且它们在突触可塑性中的调控作用在亨廷顿病中受到破坏。
研究人员表示，这些发现强调"星形胶质细胞在大脑功能和功能障碍中扮演着比之前认为更为积极的角色，了解cAMP信号传导在这些过程中如何改变，可能为开发更有针对性和更有效的亨廷顿病治疗方法开辟新途径。"
多种神经退行性疾病的共同通路
这项研究可能对一系列神经退行性疾病具有重要意义。"由于这一信号通路在许多这类疾病中受到破坏，它可能有助于了解这种失衡如何在每种情况下导致大脑功能障碍，"马萨纳说。
本研究中使用的光遗传学工具在该领域也可能产生重大影响。"与其他用于光遗传学的光受体蛋白或化学遗传学等技术相比，其主要优势在于能够实现高度精确的时间和空间控制，同时还能调节更复杂的信号通路，这些通路能够长期改变细胞功能。此外，它具有非侵入性应用的潜力，"研究人员指出。
"这些特点使得能够在特定区域或细胞类型中以受控方式调节cAMP水平，'这种方法不仅可能有助于亨廷顿病的新治疗策略开发，也可能有助于其他因cAMP增加而对神经元或胶质细胞功能产生有益影响的病理状况，'"马萨纳总结道。
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