我的第一份实验室工作是在获得硕士学位后，参与一项阿尔茨海默病研究项目。我需要检测参与者DNA样本中载脂蛋白E（APOE）基因的特定形式。我们从母亲和父亲各继承一个基因拷贝，与其他基因一样，APOE基因存在多种变异类型。我了解到，携带某种特定APOE基因形式的人更容易罹患阿尔茨海默病。
如今，整整二十年过去了。我的职业生涯已发生显著转变，当年的导师也即将退休。我们在症状出现前检测阿尔茨海默病方面取得进展了吗？
实际上，是的。尽管进展缓慢且领域内曾出现疑似学术欺诈事件，但除昂贵侵入性检测外，现已出现一种性能优异的简易血液检测方法。
出于生物医学科学家对创意的天然排斥，它被命名为p-Tau217。
并非所有痴呆都是阿尔茨海默病
全球估计有5500多万人患有痴呆症，尽管人们常将阿尔茨海默病与痴呆混为一谈，但阿尔茨海默病仅是痴呆最常见的一种类型。
痴呆指认知能力显著下降，通常涉及记忆和语言障碍，这种衰退会干扰独立生活能力及日常活动，如穿衣和如厕。
阿尔茨海默病在症状显现前会经历多年无症状期，逐渐发展为轻度认知障碍，最终演变为痴呆。这是一种可怕疾病，但并非人人易感。年龄是最大风险因素，家族痴呆史也会增加患病风险，不过仅有不到1%的病例通过遗传获得。
某些基因确实与该病相关，例如APOE基因。其中一种名为ε4（epsilon four）等位基因的形式，会使患病风险提高2至3倍；若两个APOE基因拷贝均为ε4类型，风险则激增8至12倍。但这种基因检测是二元的：要么携带这些等位基因，要么不携带，且结果终身不变。（该检测通常仅用于研究，因其无法为医生提供显著额外信息，且无法避免假阳性和假阴性。）
尽管我们仍不完全了解疾病成因，但显微镜观察已揭示两个标志性特征，科学家们试图将其用于诊断和治疗。
斑块侵袭
阿尔茨海默病首个肉眼不可见的标志是斑块。非牙科斑块，而是由特定短蛋白淀粉样蛋白β（Aβ）聚集而成。在神经元中，Aβ的前体蛋白像破土花朵般穿过细胞膜。当分子"割草机"以特定方式切割该前体蛋白时，产生的片段之一即为Aβ；在阿尔茨海默病逝者大脑中，病理学家可见这些片段在神经元间如雪球般聚集。活体中这是一个渐进过程：单个Aβ单元先聚集成5-6个的簇，随后体积增大形成"原纤维"，最终发展为真正斑块。
尽管Alois Alzheimer早在1906年就描述了这些斑块，但它们究竟是致病原因还是疾病结果至今仍存激烈争议。然而斑块确实存在，因此成为研究焦点。
不幸的是，几乎所有清除斑块的治疗尝试均以失败告终。目前美国已批准两种靶向淀粉样蛋白β的治疗性抗体用于阿尔茨海默病患者：lecanemab（Leqembi）和donanemab（Kisunla）。其疗效有限且获批过程颇具争议。（这些药物目前尚未获加拿大卫生部批准。）
尽管治疗效果有限，但这些斑块显然与疾病相关。有趣事实：多数活到中年的唐氏综合征患者均会发展为阿尔茨海默病。原因何在？因为他们拥有第三条21号染色体，而编码Aβ前体蛋白的基因正位于该染色体，导致该蛋白剂量增加，从而放大患病风险并加速疾病发展。
约二十年前，有强有力证据表明Aβ"导致"阿尔茨海默病，但后续调查揭示可能存在学术欺诈。
2006年发表的一篇论文声称，Aβ的可溶性小聚集体（称为寡聚体）会导致大鼠记忆问题。其中一种特定寡聚体Aβ*56成为阿尔茨海默病的"头号嫌疑犯"。据《科学引文索引》统计，该论文被引用近2000次。去年，除两名作者外其余均同意撤回该论文，因其图表显示"过度篡改痕迹"，数据疑似造假。
正如Charles Piller在《科学》杂志对该丑闻的曝光所述，学术欺诈绝非无害：它误导研究人员浪费时间，而患者仍在承受痛苦。
但这并不否定Aβ确实存在于阿尔茨海默病患者大脑中。然而部分科学家谴责所谓"淀粉样蛋白黑手党"，他们压制研究人员探索其他潜在病因，如免疫问题或与锌、铜、铁等人体必需金属相关的异常。
事实上，近期阿尔茨海默病诊断突破与Aβ关系不大，而与疾病的另一重要特征相关。
tau蛋白缠结之谜
当淀粉样蛋白β斑块在脑神经元外积累时，tau蛋白的特定变体则在神经元内聚集。希腊字母tau（发音如"痛"字前加"t"音）指一种帮助组装和稳定细胞内支架的蛋白。它可被磷酸基团修饰，如同孩童手持数个气球，但在阿尔茨海默病中，该蛋白变得过度磷酸化。孩童被过多气球缠绕，如同其他持球孩童般相互纠结。在神经元内，这些过度磷酸化tau蛋白聚集体被称为神经原纤维缠结，会破坏神经元功能。
研究人员已探索tau蛋白的各种修饰形式，其中一种近期脱颖而出：即p-Tau217，指在217位苏氨酸携带磷酸基团的tau蛋白。它可在阿尔茨海默病症状显现前数十年就出现在患者血液中。
识别优质生物标志物极为困难。生物标志物指体内可测量且与健康状况相关的指标，可能是基因突变、血液或唾液中的分子。它可用于诊断疾病、预测未来发病、评估生存概率或指导治疗。
理想的阿尔茨海默病预测性生物标志物应能准确识别所有未来患者，且无假阳性或假阴性。至少错误率需极低，应能早期预警、无创且廉价。若专用于阿尔茨海默病，还应能区分其他类型痴呆（如血管性或额颞叶痴呆）。
基于现有数据，p-Tau217基本满足上述条件。它能区分阿尔茨海默病患者与非患者；具有预后价值，即血液中p-Tau217水平越高，症状出现风险越大；似乎能有效区分阿尔茨海默病痴呆与其他类型痴呆；且对运动等治疗有响应——运动（对阿尔茨海默病有益）可降低患者血液中的p-Tau217水平。目前多项基于p-Tau217的获批检测已商业化。
那么，我们是否该每年检测以监控患病风险？这确实是被热议的观点：未来在医生办公室检查血脂时，我们或可同步检测p-Tau217水平。但检测的弊端在于永无完美。用于全人群筛查时，微小假阳性率仍会导致大量人群无谓恐慌——他们被误判将患病，因无论生物标志物多可靠，准确率永不100%。这正是为何"每年筛查所有癌症类型"的想法虽诱人却不可取：大量健康人将焦虑地接受活检等侵入性检查。筛查需科学实施，因此结直肠癌和乳腺癌筛查均有年龄建议。
对有阿尔茨海默病家族史者而言，p-Tau217血液检测或有价值，因当前诊断流程远非完美。临床医生诊断为阿尔茨海默病的患者中，至少五分之一经尸检证实并非此病；而85岁以上未被诊断痴呆者中，三分之一尸检显示脑内存在阿尔茨海默病迹象。尽管腰椎穿刺和昂贵影像技术已改善诊断，但我们仍需可靠的血液检测。
然而，早期检测的核心问题始终是：然后呢？若被告知十年后可能显现症状，除心理准备和安排后事外，我们还能做什么？疾病发作后的治疗令人失望：胆碱酯酶抑制剂仅能轻微缓解部分症状，美金刚疗效不明；多国已批准两种靶向淀粉样蛋白β的抗体（第三种Aduhelm因争议获批后已被弃用），维生素E似乎仅能延缓疾病某方面进展。预防方面有句谚语：护心即护脑。保持运动、健康饮食、远离烟酒，以及管理高血压和高血脂等心血管问题，似乎均有助于预防。
从研究角度看，阿尔茨海默病最令人沮丧的是：鉴于其致残性和巨额研发投入，进展竟如此缓慢。我们已知淀粉样蛋白β、磷酸化tau蛋白（以及未提及的神经丝轻链蛋白）均与疾病相关，但它们究竟是元凶还是过客仍不明确。终于，p-Tau217在诊断应用上取得突破。但愿它不会卷入学术欺诈争议的漩涡。
核心结论：
- 阿尔茨海默病的一个隐形标志是脑神经元内特定蛋白缠结的形成
- 这种名为p-Tau217的蛋白变体已成为可靠指标，可通过血液检测预测未来患病风险
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