加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)研究人员利用人工智能和分子生物学技术，揭示了GIV和NOD2两种蛋白质如何协同工作以预防克罗恩病。(图片来源：Shutterstock)
你的肠道内栖息着数万亿微生物，它们与免疫系统处于脆弱的和谐状态。当这种和谐被打破时，后果可能极为痛苦——对克罗恩病患者而言尤其如此，这是一种长期的炎症性肠病。加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们现已揭示了两种关键蛋白质如何协同维持这种平衡——以及当它们的合作出现故障时会发生什么。
肠道的免疫防御依赖于称为巨噬细胞的两种细胞。一种负责消灭有害细菌，另一种则在危险解除后修复受损组织并平息炎症。在克罗恩病中，这种团队合作崩溃了。促炎性巨噬细胞占据主导，导致慢性炎症、组织损失和严重的腹痛。
研究人员长期以来一直知道，一种名为NOD2的基因突变会增加克罗恩病的风险，但并不完全了解其中原因。Pradipta Ghosh博士及其研究团队借助人工智能和新型分子技术来解开这一谜团。
共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校生物医学科学博士生Mahitha Shree Anandachar（中），与学生研究助理Jasmin Salem（左）和Pradipta Ghosh医学博士（右）。(图片来源：UC San Diego Health Sciences)
关键伙伴关系：NOD2与GIV
NOD2是肠道免疫系统的警惕之眼。它能感知细菌碎片——感染即将来临的信号——并帮助巨噬细胞消灭病原体，同时控制炎症使其不会失控。但在大多数克罗恩病患者中，这一系统崩溃了。
为找出原因，加州大学圣地亚哥分校的研究人员训练了一种机器学习算法，对比炎症性结肠组织巨噬细胞与正常巨噬细胞的活性。在数千个基因中，他们发现了53个决定巨噬细胞扮演促炎或修复角色的基因。其中一个基因尤为突出——它产生一种名为girdin（GIV）的蛋白质，有助于细胞间相互交流。
科学家们确定，在健康细胞内，GIV通过NOD2的一个称为富含亮氨酸重复序列(leucine-rich repeat, LRR)的区域直接附着于NOD2。GIV和NOD2协同作用以控制炎症。但在具有常见NOD2突变的人群中，该LRR结构域不存在——因此GIV无法附着。没有这种结合，炎症就会失控。
"NOD2是身体的感染监控系统，"Ghosh解释道，"当与girdin结合时，它能维持肠道免疫力处于受控状态。没有这种组合，系统就会崩溃。"
电子显微照片显示，表达girdin的巨噬细胞如何通过将吞噬体(P)与细胞的溶酶体(L)融合形成吞噬溶酶体(PL)来中和病原体，病原体和细胞碎片在此类隔室中被分解（左图）。(图片来源：UC San Diego Health Sciences)
当系统崩溃时
为确定这一点，研究人员研究了缺乏GIV的小鼠，并将其与正常小鼠进行了比较。当暴露于肠道细菌时，缺乏GIV的小鼠出现严重炎症、肠道增厚和组织瘢痕——所有症状都与人类克罗恩病相同。许多小鼠还出现了脓毒症，这是一种可能致命的全身性免疫反应。
该研究的共同第一作者Gajanan D. Katkar博士将肠道比作"战场"，巨噬细胞则如同维和人员。"人工智能使我们首次能够清晰追踪双方的参与者，"他表示。
显微照片证实，GIV和NOD2在巨噬细胞遇到细菌后不久就会在细胞内成群聚集。这些群集出现在细胞肌动蛋白丝和线粒体（细胞的能量来源）集中的位置。在缺乏GIV的情况下，这些群集永远不会形成，使巨噬细胞无法对抗细菌，导致免疫系统转而攻击健康组织。
人工智能如何帮助解开谜团
通过将人工智能数据分析与实验室和动物研究相结合，加州大学圣地亚哥分校的科学家们解开克罗恩病最长期未解的谜团之一。在他们发表在《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)上的论文中，他们展示了干扰GIV-NOD2相互作用会触发失控性炎症的连锁反应。
AIEC-LF82刺激的TGPMs免疫荧光研究工作流程(A)及代表性图像(B)，显示AIEC-LF82(红色)与LAMP1阳性溶酶体(绿色)的接近程度。(图片来源：《临床研究杂志》)
在正常情况下，这种合作帮助巨噬细胞在感染消退时从战斗状态转向修复状态。没有GIV，这种转变永远不会发生——修复基因处于休眠状态，而促炎基因保持活跃。免疫反应永远不会收到停止的信号。
该研究还揭示了为何具有NOD2 1007fs突变（克罗恩病最常见的风险因素之一）的人群受害最严重。该突变移除了GIV需要结合的确切位点，使NOD2无法控制炎症。肠道细菌失去平衡，组织修复过程停滞。
当研究人员用激活NOD2的细菌片段治疗健康小鼠时，这些小鼠得到了保护，免受组织损伤和炎症影响。但这种治疗对缺乏GIV的小鼠没有益处——这证明NOD2的益处完全取决于其与GIV的相互作用。
克罗恩病治疗的新方向
目前的克罗恩病药物会消除整个免疫系统，使患者面临更大的感染风险。加州大学圣地亚哥分校的这一突破暗示了一种更明智的方法——恢复正常的GIV-NOD2关联，而不是完全抑制免疫系统。
研究人员建议，GIV模拟药物可能有一天能预防疾病发作。由于他们的小鼠模型在七周内就会发展出类似克罗恩病的疾病，这也可能加速新治疗方法的测试。
IBD相关巨噬细胞中CCDC88A作为潜在NOD2调节剂的鉴定。(图片来源：《临床研究杂志》)
超越肠道
这一发现不仅照亮了克罗恩病——它还揭示了全身免疫细胞如何在破坏与修复之间取得平衡。
理解这种合作关系可以带来针对多种自身免疫疾病的治疗方法，使数百万受慢性炎症困扰的人受益。
研究结果已在线发表于《临床研究杂志》(Journal of Clinical Investigation)。
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