在本期《Blood》杂志中，Xu等人发现了一个新的造血干细胞(HSCs)衰老调控轴，该轴将泛素-蛋白酶体系统(UPS)与HSCs极性联系起来，为对抗HSCs衰老提供了新的治疗靶点。
HSCs功能随年龄发生的变化被认为是与衰老相关的免疫系统重塑和白血病发生的核心机制。HSCs的衰老甚至可能影响其他器官系统（如心脏）的衰老，或限制寿命。识别HSCs衰老的机制是确定新靶点以改善HSCs衰老不良影响的前提。HSCs衰老的机制仍知之甚少，且常被视为互斥的。要推动该领域发展，可能需要进一步了解这些机制之间的相互作用。
作者通过研究UPS的组分，开始了对HSCs衰老新调控因子的探索。蛋白质稳态下降已被认为参与HSCs衰老过程。利用遗传学与高度复杂的组学工具相结合的方法，作者通过一系列直接的Western blot和单细胞免疫荧光方法，发现了一个此前未被认识的DCAF8-DOCK11-CDC42轴在调控HSCs衰老中的作用。衰老是HSCs衰老过程中的一个细胞层面表现。DDB1和CUL4相关因子8(DCAF8)作为CUL4-DDB1 E3泛素连接酶的底物识别受体发挥作用，因此是UPS的重要组成部分。CUL4-DDB1泛素连接酶对特定底物进行靶向泛素化。细胞分裂抑制因子(DOCK)家族鸟嘌呤核苷酸交换因子通过催化鸟苷二磷酸向鸟苷三磷酸的交换，特异性激活小Rho GTP酶。在这方面，DOCK11特异性作用于小Rho GTP酶CDC42。
与造血祖细胞相比，DCAF8在HSCs中高表达，且其表达水平随年龄显著下降。DCAF8在泛素-蛋白酶体系统中发挥重要作用，特别是对DOCK11蛋白的稳定性至关重要。作者主要通过遗传学手段表明，当DCAF8水平较低时，DOCK11活性增强。衰老过程中更为活跃的DOCK11继而赋予CDC42更高活性，使HSCs失去极性（见图）。CDC42活性升高和HSCs无极性已被证明既是HSCs衰老的原因也是结果。在HSCs中敲除DOCK11可减少DCAF8缺陷HSCs的基因组不稳定性，这凸显了DCAF8-DOCK11调控轴对HSCs生物学的重要性。然而有趣的是，DOCK11敲除小鼠本身仅表现出HSCs变化的极轻微表型。
衰老的HSCs显示DCAF8水平较低。在缺乏DCAF8的情况下，HSCs变得无极性，这一现象可通过敲除DOCK11得到挽救。HSCs的极性由小RhoGTP酶CDC42的活性水平决定。
尽管DOCK11与CDC42活性相关的普遍作用先前已在类似衰老的免疫疾病中确立，但它们此前从未在机制上与HSCs衰老联系起来，也未与作为该级联反应因果启动者的DCAF8水平和UPS系统相连接。因此，UPS系统在衰老过程中的作用不仅仅是调节细胞内蛋白质的数量和质量。这些新发现的联系对于HSCs衰老调控而言是非常有趣但也令人惊讶的方面。这项工作将提供一系列新靶点，如DOCK11，以尝试减轻衰老HSCs的表型，如衰老。
当然，仍有问题需要进一步探索。本研究中信号轴所赋予的表型主要是HSCs的衰老（也称为阶段性衰老），而非HSCs的全面衰老。可能缺少哪些信号组分？DOCK11是该轴的核心，但仅在衰老过程中发挥作用。CDC42是否是该系统中DOCK11的唯一靶标？除DCAF8外，是否还有其他通路影响衰老过程中的DOCK11？DOCK11在HSCs中的调控是否是一个涉及多个参与者的高度动态系统，其中蛋白质活性水平可能比基因敲除所示具有更强的调控能力？有趣的是，类似药物的DOCK11活性抑制剂已经可用，因此最紧迫的问题可能很快得到解答：这些发现能否转化为人类HSCs与衰老相关的衰老过程？
利益冲突声明：作者声明无竞争性财务利益。
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