一条氨基酸链要成为有活性且有用的蛋白质，必须经过加工并折叠成适当的构象。大部分加工过程发生在每个细胞的内质网（ER）中。然而，蛋白质稳态的任何中断都会给内质网带来极大压力；当内质网不堪重负时，一种称为未折叠蛋白反应（UPR）的安全系统会被激活，以减缓蛋白质合成，让内质网能够跟上进度。如果暂时减缓蛋白质合成不足以恢复正常的内质网功能，UPR就会触发细胞死亡。
在许多类型的癌细胞中，UPR反应被改变以防止细胞死亡，并驱动恶性肿瘤的持续生长。这些变化使癌细胞能够耐受肿瘤的低氧和低营养环境并继续增殖。因此，靶向UPR通路部分环节的药物和疗法可能对多种癌症有效。
内布拉斯加大学医学中心的莎拉·A·霍尔斯坦教授和莫莉·E·默勒巴赫博士深入研究了UPR通路与癌症引起的骨损伤之间的关系。在他们于2025年8月28日在线发表在《骨研究》（Bone Research）上的综述论文中，霍尔斯坦教授和默勒巴赫博士考察了现有研究，探讨UPR通路如何与骨组织中细胞的分化、骨的维持和更新紧密相关，以及癌细胞浸润骨骼如何劫持UPR通路导致骨结构弱化。这种情况发生在骨肉瘤和尤因肉瘤（原发性骨癌）等癌症中，也发生在多发性骨髓瘤等血液癌症以及转移至骨骼的实体瘤（如乳腺癌或前列腺癌）中。
霍尔斯坦教授在讨论这项研究的重要性时表示：“重塑周期的中断可能导致骨质流失或骨密度增加。然而，在这两种情况下，骨骼都变得脆弱且容易骨折。因此，骨骼结构和完整性受到损害，显著加剧了疾病发病率，并对癌症引起的骨病患者的总体生存率产生负面影响。”
在他们的论文中，霍尔斯坦教授和默勒巴赫女士首先审视了三个主要的UPR通路——真核翻译起始因子2α激酶3（EIF2AK3）、内质网至细胞核信号传导1（ERN1）和激活转录因子6（ATF6）及其下游级联。随后，他们描述了多种UPR相关蛋白质在成骨细胞（骨形成）和破骨细胞（骨溶解）从骨骼干细胞分化过程中的具体作用。健康的骨骼需要这两种细胞以最佳方式协同工作。然而，当癌细胞侵入骨组织时，它们会引发与UPR相关的破骨细胞、成骨细胞或两者功能障碍，导致骨骼因密度不足而变弱或因过度矿化而变脆。这些现象被称为"骨骼相关事件"（SREs）。
新兴的药物类别可能通过靶向三个UPR级联及其下游蛋白质的特定方面来减少SREs。针对SREs的作用机制包括：
- 抑制EIF2AK3（例如GSK2606414）
- 抑制ERN1（例如苹果酸舒尼替尼、Toyocamycin）
- 抑制内质网相关蛋白降解的中断（例如CB-5083等VCP抑制剂）
- 增强伴侣蛋白以提高折叠速率并缓解内质网应激（例如苯丁酸钠）
其他对骨组织具有高亲和力的新兴药物通过以下方式诱导恶性细胞中UPR介导的细胞凋亡：
- 干扰蛋白质加工所需的异戊二烯合成（例如双膦酸盐唑来膦酸（ZA）、RAM2061）
- 干扰未折叠蛋白的降解（例如Oprozomib）
所有这些药物都处于体外、动物或早期人体试验的各个阶段，在缓解SREs和杀死骨内局部肿瘤方面显示出不同程度的前景。然而，仍需大量工作确保这些UPR调节药物特异性地针对癌细胞，而不会破坏骨或其他组织内的其他功能。
正如霍尔斯坦教授总结的那样：“最终，UPR调节剂在治疗癌症相关骨病方面的成功将取决于开发特异性地靶向骨骼和肿瘤细胞同时最小化对健康组织影响的药物。”
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