由庞佩乌·法布拉大学（巴塞罗那）医学与生命科学系（MELIS）和斯坦福大学（加利福尼亚）研究人员主导的国际研究团队，成功设计出一种可识别高治疗潜力选择性肽的系统。该方法采用生物与化学修饰的噬菌体技术，能够以高精度同时筛选多达10亿个肽，从而精准区分在癌症和糖尿病发展中起关键作用的结构高度相似蛋白质——目前这些疾病仍依赖非特异性药物进行治疗。
这项发表在《美国化学会志》的实验研究表明，基于噬菌体展示的新技术能特异性识别蛋白酶与底物间的相互作用。新技术实现了对同源度达70%的相似蛋白质（如成纤维细胞激活蛋白α（FAPα）和二肽基肽酶4（DPP4））的精确区分，这两种蛋白质分别对癌症和2型糖尿病具有重要作用。
FAPα是一种具有高治疗价值的蛋白质，在90%的癌瘤中呈现过表达现象，其高表达水平与不良预后密切相关。该蛋白结构与DPP4（当前用于调节2型糖尿病的药物作用靶点）极为相似，导致FAPα抑制剂药物会非特异性识别DPP4，产生交叉反应。
为实现两种蛋白质的选择性区分，研究团队对现有技术进行了两项关键改进：在底物分析库中添加环状肽和荧光元件。"环状肽的环形结构降低了底物灵活性，有助于最大限度减少与其他蛋白酶的非特异性结合，"庞佩乌·法布拉大学医学与生命科学系生物化学组负责人、该研究共同负责人玛尔塔·巴尔尼奥尔-西科塔（Marta Barniol-Xicota）解释道。而荧光元件则支持实时识别目标底物蛋白，即使在活体环境中进行测试也能实现精准监测。
研究团队由此成功降低了蛋白酶与底物间的交叉反应，仅保留强特异性相互作用组合。"该技术实现了比现有部分药物更精确的目标蛋白识别，"巴尔尼奥尔-西科塔补充说明。典型例证是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的某种2型糖尿病药物，其作用于人体DPP4的同时，也会作用于细菌同源蛋白，可能导致用药者微生物组发生改变。
据巴尔尼奥尔-西科塔介绍，团队设计的肽可在体内细胞及生物体研究中用于诊断，"环状结构更具刚性，因此更耐降解"。同时，得益于高选择性，该技术灵敏度显著提升，"通过减少非特异性反应，无需大量蛋白酶即可识别其关联蛋白"。
因此，这些新型选择性肽有望用于识别特定癌症的预后生物标志物，或为其他疾病发现新治疗靶点。此外，基于其荧光发射能力，该技术在医学领域可能应用于荧光引导手术。
关于蛋白酶：
蛋白酶是负责降解其他蛋白质（称为底物）的蛋白质，广泛参与各类细胞过程，因此在调控细胞生命周期与死亡中发挥根本作用。基于其调控功能，蛋白酶已成为心血管疾病、HIV感染、糖尿病、呼吸系统疾病乃至癌症的重要治疗靶点，现有药物正通过调节蛋白酶活性来治疗这些病理状况。
人体内约有600种蛋白酶，它们通过精准降解不同蛋白质发挥作用。蛋白酶分为十余个家族，同一家族内蛋白质具有高度相似性。正因如此，设计能特异性作用于单一蛋白酶或其底物的调节剂极为困难，导致现有治疗方法特异性不足且临床效果欠佳。
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