卵巢癌往往对激素治疗具有抗药性，即使理论上应该有反应。威斯塔研究所的科学家研究了为什么会发生这种情况以及如何使治疗更有效。
威斯塔研究所科学家莫琳·墨菲（Maureen Murphy）希望解决一个长达数十年的谜题：为什么卵巢癌通常对激素治疗有抗药性？
在最近发表的一项研究中，她分享了一个新理论，解释了为什么旨在阻断或去除激素的治疗方法（称为激素治疗）在卵巢癌中经常失败——以及使这些方法更有效的潜在方法。此类疗法已将某些乳腺癌的死亡风险降低了三分之一，并将复发的可能性降低了一半。
她指出了激素治疗面临的一个问题——绝大多数卵巢癌病例中都存在一种关键蛋白p53的突变。
她上个月发表在医学期刊《基因与发育》（Genes and Development）上的研究表明，p53蛋白（通常起到阻止肿瘤生长的作用）的突变会导致对激素治疗的抗药性，而这些突变的影响可能被逆转。
卵巢癌以致命性著称。最常见的卵巢癌形式——高级别浆液性卵巢癌，在初始治疗后复发率高达80%，五年生存率仅为34%。它对免疫疗法也具有高度抗药性。
"治疗它的药物非常少，"墨菲说。
她对p53突变的发现使她确定了一种目前在临床试验中对少数病例有希望的药物。墨菲希望医生开始在卵巢癌中测试这种药物与激素治疗的组合。
如果这种方法进入临床试验，仍需要数年时间来评估该组合的安全性和有效性。大多数在临床试验中测试的治疗方法不会成为标准实践。
"对于卵巢癌，过去20年治疗方法没有太大变化，所以我们确实需要新的治疗方法，"墨菲说。
激素治疗如何起作用？
激素就像身体的邮件服务。
这些化学物质将信息传递给全身的细胞，控制情绪、生长、繁殖和发育。
肿瘤可以利用称为受体的蛋白质为自己服务，这些受体就像接收信息的邮箱。
例如，乳腺癌通常具有雌激素受体，以便它们可以接收更多称为雌激素的激素。类似于健美运动员使用类固醇来构建肌肉，肿瘤利用雌激素生长和分裂。
"乳腺和卵巢肿瘤喜欢雌激素。它们靠它生长，"墨菲说。
激素治疗通过阻断受体接收激素，或完全减少体内激素的量来起作用。
癌症的第一个激素治疗药物之一他莫昔芬（tamoxifen），于1977年在美国获批，用于靶向转移性乳腺癌中的雌激素受体。
在这项研究中，墨菲研究了fulvestrant和elacestrant，这两种获批用于乳腺癌的抗雌激素药物。
最常见的卵巢癌类型中，超过70%的病例表达雌激素受体，理论上如果p53问题能够解决，它们是激素治疗的良好靶点。
解决谜题
在1998年在天普大学福克斯蔡斯癌症中心（Fox Chase Cancer Center）担任第一位教授职位时，墨菲选择研究肿瘤抑制蛋白p53，重点关注非洲和阿什肯纳兹犹太裔女性中使她们面临癌症风险的遗传变异。
几十年后，墨菲在威斯塔研究所扩大了研究范围，研究在普通人群中发现的数百种蛋白质遗传变异，以预测人们的癌症风险。
墨菲开始思考突变的p53是否控制雌激素受体的功能，以及它如何影响肿瘤细胞对激素治疗的反应。
这导致她的团队关注卵巢癌，因为其p53突变的高发率。他们使用细胞系和实验室模型来模拟3期和4期肿瘤。
研究人员发现，当突变的p53与这些模型中的雌激素受体结合时，它抑制了雌激素受体的部分活性，导致对激素治疗的抗药性。
墨菲表示，仅仅通过去除突变蛋白，肿瘤对激素治疗"反应良好"。
激素治疗的希望？
虽然在实验室中去除p53很容易，但在患者身上并不容易。
然而，目前有一种有希望的药物正在临床试验中进行测试。称为rezatapopt的这种药物可以将突变的p53转化为功能正常的蛋白版本。
它适用于一种特定的突变Y220C，在大约4%的卵巢癌中发现。
墨菲的团队发现，同时给予rezatapopt和激素治疗导致卵巢肿瘤模型缩小75%，而单独给予激素治疗时肿瘤缩小50%。
这一发现与rezatapopt来自临床试验的早期数据一致。
墨菲说："出于我们不理解的原因，患有卵巢癌的女性对这种药物反应最好。"
根据2期试验的最新中期结果，44名单独接受rezatapopt治疗的女性中有19名看到肿瘤缩小，其中一人甚至有完全反应。
墨菲希望这篇论文将促使临床试验测试rezatapopt与抗雌激素疗法的组合。
然而，由于rezatapopt只针对一种p53突变，这种方法仅限于一小部分患者。墨菲希望可以开发出更多能够修复卵巢癌中看到的其他突变形式p53的药物。
约翰霍普金斯大学女性生殖癌症分子遗传学实验室负责人田丽·王（Tian-Li Wang）表示，墨菲的发现从概念上讲是合理的，并为"未来临床试验提供了一条有希望的途径"，她没有参与威斯塔研究所的研究。
她指出，该研究只观察了有限数量的细胞系。
她认为，应该在具有其他类型p53突变的卵巢癌病例中确认结果，以查看是否可以更广泛地应用。
王说："[我]真的很感兴趣看到这种方法是否能使患者受益。"
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