凯西·D·米勒医学博士： 大家好，我是凯西·米勒医学博士。欢迎收听Medscape《深入讨论》乳腺癌与HER2系列播客。今天，我们将讨论心脏毒性问题。谁面临风险？发生频率如何？以及我们该如何应对？
非常荣幸邀请到邦妮·凯医学博士、医学科学硕士。凯博士是宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤心脏病学创始人教授，以及塔尔海默肿瘤心脏病学中心主任。她的临床专长在于通过超声心动图进行无创心脏成像，以及对有心血管问题、风险因素或疾病的癌症患者的护理。她领导着一个非常庞大的临床转化研究项目，专注于预测和降低癌症患者（包括癌症幸存者）的风险。
欢迎来到Medscape《深入讨论》播客，凯博士。
邦妮·凯医学博士、医学科学硕士： 非常感谢您，米勒博士。今天能与您交谈，我感到非常荣幸和愉快。
米勒： 我想回顾一下我们首次发现HER2靶向治疗可能对心脏产生问题的情况。那是在转移性乳腺癌治疗中的首个随机试验，试验中有两组患者：接受基于蒽环类药物治疗的患者和接受基于紫杉烷类药物治疗的患者。我记得当时非常震惊，大约四分之一接受同时使用蒽环类药物治疗的患者出现了心脏毒性，我说的不是射血分数的小幅波动——而是真正的有症状的充血性心力衰竭。在开始这项试验前，我们是否应该已经知道HER2有什么特性？我们是否遗漏了某些应该能预测到这一点的信息？
凯： 这是一个非常好的问题，见解也很深刻，回顾历史视角总是非常有益的。感谢您提出这个问题，米勒博士。事后诸葛亮总是很容易的。简短的回答是，我认为我们并没有真正遗漏什么。
但我确实认为，作为科学家、作为临床医生，在这个多学科领域中，我们始终需要评估并重新评估如何以最佳方式做事。我们如何设计尽可能安全的药物？正如您所指出的，在那些早期研究中，蒽环类药物和曲妥珠单抗是同时给药的。我们知道蒽环类药物具有明确的心脏毒性作用。我认为这本身就导致了最初报告的高发生率。之后，蒽环类药物和曲妥珠单抗改为序贯给药，心脏毒性发生率有所下降，但仍然相当显著。如您所知，从那时起，考虑到类似的肿瘤学疗效和高心脏毒性发生率，蒽环类药物在很大程度上已被淘汰，至少在美国，已不再包含在该治疗方案中。但我认为我们并没有遗漏什么。
我认为这实际上催生了肿瘤心脏病学这一学科领域，并促使我们非常仔细地思考如何最好地设计肿瘤学研究，以最大程度地捕捉心脏信号。
米勒： 让我们谈谈自那以后我们学到了什么，因为你承认从联合用药中消除蒽环类药物降低了风险，但这当然并没有完全消除风险。除了那些近期或同时接受蒽环类药物治疗的患者外，还有哪些人面临更高的风险？
凯： 这也是一个很好的问题。退一步说，为什么我们认为会发生心脏毒性？至少在含HER2的治疗方案中，我们认为可能与线粒体功能障碍有关——即心脏的主要能量调节器出现某些功能障碍和损伤，我们很大程度上认为这些射血分数下降或心脏毒性会随时间恢复。这是平均水平，并非适用于每个人。
但谁面临更高的风险？同样，平均而言，我们认为那些接受过先前心脏毒性治疗的患者风险更高。主要是蒽环类药物，但可能还包括其他心脏毒性治疗方案或药物，例如左侧放疗。此外，已有心血管疾病，如那些有冠状动脉疾病病史的患者、有心力衰竭病史的患者，以及那些起始射血分数不正常（我们通常认为低于50%）的患者。还有年龄较大的患者。那些有心血管风险因素的患者，如高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常。我仍然不完全确定原因，但某些种族倾向性也存在。我们知道种族是一种社会建构，但有数据显示，非裔美国人面临HER2靶向治疗导致心脏毒性发展的风险增加。
米勒： 所以实际上，这些人很可能出现在心脏病诊所：肥胖、高血压、糖尿病、年龄较大以及有既往心血管疾病的患者。当我想起在我心脏病专家候诊室里的患者时，有一项你没有提到但我想问你的因素是吸烟。这是否也会增加我们治疗导致心脏毒性的风险？
凯： 是的。非常感谢您补充这一点。当然，吸烟会增加患者发生心脏毒性的风险。
米勒： 我想转向评估问题，我知道您的专长是超声心动图。我也知道这是心脏病学中一个激烈争论的话题。如果我关注射血分数，通过超声心动图、MUGA（多门控采集）扫描还是MRI测量更好？是否有更准确的一种方法？
凯： 这也是一个很好的问题。我认为这归结于准确性、精确性以及可行性、患者体验和患者风险。在肿瘤心脏病学领域，我可以说超声心动图是我们首选的方法。这很大程度上是因为它的可及性，没有电离辐射，因此对患者非常重要。通过仔细评估，可以获得准确和精确的估计值。MUGA扫描很大程度上已不再受欢迎，因为存在辐射暴露问题，并且无法获取大量其他信息。例如，无法了解瓣膜疾病、舒张功能（即心脏如何放松等）。
我还想说的是，就MRI等其他方式而言，仅就可及性而言可能具有挑战性。还有成本问题。MRI比超声心动图更昂贵。在超声心动图中，有一种称为应变的新方法。对此存在许多不同且有争议的观点。它与射血分数高度相关，但也非常依赖于图像和设备供应商等。在如何获取方面也存在许多注意事项。我想向听众传达的一个重要信息是，不要仅基于应变值对患者做出治疗决定。我想确保这一点能传达给大家。
米勒： 你刚刚提到了我与当地心脏病专家持续争论的一个问题，也是我的抱怨。当我们观察未接受过蒽环类药物的患者使用HER2靶向治疗时的心力衰竭风险，它不是零，但非常低。所以我脑海中最重要的研究是在肿瘤学界被称为APT试验的研究，该研究观察了I期或早期II期疾病患者仅接受12周单药紫杉醇联合一年曲妥珠单抗的治疗。因此他们从未接受过先前治疗。这是一项约400名患者的研究。只有一名患者在某个时间点的射血分数降至正常以下，随后通过暂时停药后又恢复了。在我们撰写该论文时，我们实际上在讨论部分指出，这些数据表明，如果患者未接受过蒽环类药物或其他主要风险因素，我们正在过度监测患者的心力衰竭。
但由于监测是FDA标签建议的一部分，赞助商要求我们删除讨论中的这部分内容。数据仍然存在，但这是我们无法讨论的建议之一。我发现一些肿瘤心脏病学研究难以支持和解释，因为它感觉像是他们扩大了显著心脏毒性的定义，包括仅应变变化而无其他表现，或短暂的射血分数下降且无任何症状，部分原因是如果真正临床明显的充血性心力衰竭发生率如此之低，就无法进行研究。因此他们必须扩大定义范围。但我不知道20或30年后射血分数短暂下降又恢复正常对我的患者意味着什么，也不知道仅应变变化对他们意味着什么。当我们监测患者或设计临床试验时，我们应该关注什么？
凯： 另一个很好的问题。我认为你刚才分享的内容中有许多不同方面对社区了解非常重要。我同意发生率相对较低，特别是与几十年前首次报告的相比。
MD安德森最近发表的一项研究报告了他们在诊所的实际经验。如您所知，我们担心临床试验数据可能无法广泛适用于我们在日常实践中看到的所有患者，仅仅是因为各种纳入和排除标准。他们没有注意到所有患者的发生率，这包括接受了蒽环类药物的患者（约9%）。这是指射血分数下降或变化，我们通常使用≥10%至<50%左右的定义。严重心力衰竭的发生率非常非常低。低于2%。
我还要补充的是，就该发生率而言，存在一个范围。在那些我们认为心血管风险较低的患者中，射血分数下降可能约为3%。在那些风险较高的患者中，那些接受序贯治疗的患者中，可能高达33%左右，但平均为9%。在肿瘤心脏病学领域，我可以说确实存在减少监测的趋势。正在产生支持这一趋势的证据。
纪念斯隆-凯特琳癌症中心的同事们进行的另一项试验研究了对低风险患者每6个月监测一次与每3个月监测一次的方法，他们确定这是可行且安全的。该试验中仅报告了一例心脏事件。该研究由纪念斯隆-凯特琳癌症中心的安东尼·余及其同事领导。这是第二点。因此，确实有推动减少监测的趋势，我认为我们只需要确定哪些群体可以减少监测，而不是每3个月一次。哪个是低风险群体？以及个性化监测。
我想提出的第三点是，我同意您关于心脏毒性定义的看法。该领域还有很多工作要做。我们已经做了大量工作，但在开发我们认为对患者和提供者具有临床相关性的心脏毒性共识定义方面，我们还有更多工作要做。我同意我们在这些应变变化及其对患者和临床医生的意义方面存在困难。我真诚地同意您的观点，我们不应仅基于应变变化做出治疗决定。我认为包含这些变化的定义是有限的。最终，我们需要在临床试验设计方面确定什么对患者重要，什么对最终临床结果重要。我认为该领域需要产生证据，证明轻度心脏功能障碍（按某些定义）是否对明显临床结果有意义？它是否对心力衰竭等有意义？作为该领域，我们可能犯的最大错误是停止治疗，不必要地停止可能挽救生命的癌症治疗，而这些应变变化最终并不重要。作为临床医生、作为护理提供者，我们不能这样做。这将是对患者的巨大失职。
米勒： 这是一个非常有趣的转变，几乎有时是敌对关系。我记得在我职业生涯早期，专家对治愈的定义是，我的患者死于其他疾病，最好是在很久的将来。但我当然不希望因为我40多岁时给予的治疗，导致他们在70多岁时出现心力衰竭。
我也不希望他们因为没有得到预防乳腺癌死亡所需的治疗而在40岁出头就去世，从而失去活到70岁的机会。因此，我认为一些真正长期的随访数据——我们现在开始能够获取早期曲妥珠单抗、HER2靶向治疗试验患者的这些数据——对我们来说将非常重要。我还好奇，您的监测建议和策略在可治愈疾病患者（将接受明确持续时间的治疗）与转移性疾病患者中是否有所不同。因为尽管我对基础试验中27%的充血性心力衰竭发生率感到震惊，但我也感到安慰的是，尽管如此，该组的总生存率有所改善。因此，为没有临床后果的微小变化停止治疗确实存在风险，且可能有害。那么，您会根据情况调整策略吗？
凯： 是的，我们确实尝试个性化。据我所知，这尚未纳入任何严格的指南，当然也没有FDA指导，但在转移性疾病中，有些人会转向每6个月监测一次，特别是如果一切一直非常稳定。
我想说的是，就心脏毒性下降或射血分数下降的观察而言，通常我们观察到这种情况往往是在治疗暴露的第一年内。因此，如果您有一位在转移性疾病中一直耐受治疗而没有射血分数变化、没有舒张功能异常以及我们在超声上观察的其他情况（例如肺动脉压、瓣膜疾病）的患者，并且他们没有大量心血管风险因素或明显心血管疾病，那么减少监测频率可能是可以的。
监测的另一个原因是与"允许性心脏毒性"这一概念有关。如果患者确实出现射血分数下降，这也印证了我之前关于停止治疗或不希望停止治疗的观点，当然，正如我们所说，因为它可能是挽救生命的。但在出现射血分数下降的患者中——通过超声心动图和监测检测到——存在一种观点，即我们可以在添加心脏保护药物、神经激素治疗的情况下继续HER2靶向治疗。这包括ACE抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂，甚至ARNis（脑啡肽酶抑制剂）。
您的同事查理·波特和托奇·奥库沃萨创造了"允许性心脏毒性"这一术语。已有两项小型试验探讨了这一概念，SAFE-HEaRt和SCHOLAR试验，其中射血分数在40%至50%之间的患者接受了神经激素治疗，并在心脏病专家的护理下密切监测。总体而言，80%以上的患者能够在射血分数下降的情况下继续HER2靶向治疗。
米勒： 在我们最后几分钟里，我想问您一些关于风险预防和风险缓解的问题。如果我有一位HER2靶向治疗的患者，其射血分数正常，但仅略高于您50%的阈值，可能是47%，没有症状，但有其他风险因素，同时患有III期HER2阳性乳腺癌，我们能否或应该做些什么来提高其治疗的安全性？
凯： 我肯定会建议首先转诊给肿瘤心脏病学专家或具有该领域专业知识的心脏病学同事。对于接近正常的低射血分数，我总是持谨慎态度，当然，对于射血分数为47%的患者，我会认为这是异常的，我会认为这是轻度降低的射血分数。在这种情况下，我倾向于积极使用神经激素治疗——ACE抑制剂、β受体阻滞剂、ARNis、ARBs（血管紧张素受体阻滞剂）——因为需要继续HER2靶向治疗。
我想尽一切可能与患者、肿瘤科医生以及整个护理团队合作，避免停止或暂停HER2靶向治疗，因为我们认识到它的重要性。在您刚刚解释的这种情况下，我认为我会强烈支持神经激素治疗。有一些回顾性数据支持他汀类药物作为心脏保护剂的潜在作用——这是回顾性的，不是前瞻性的。然后在心脏病学领域，我们非常喜欢SGLT2抑制剂。这是另一种我可能会考虑的治疗方法，具体取决于各种患者特定因素。
米勒： 凯博士，感谢您今天加入我们。我们一直在讨论HER2靶向治疗的心血管问题，以及如何与我们的心脏病学同事合作，使我们的患者能够继续治疗并确保安全。
对于听众，请记住，未接受同时或先前蒽环类药物治疗的患者心脏毒性发生率相当低，但并非为零。了解基线射血分数和了解其他心脏风险因素将仍然很重要。我们认为现在是一个可以开始考虑个性化监测策略的时机，并非每个人都需要在整个HER2靶向治疗期间每3个月进行一次心脏评估。
这对转移性疾病患者可能尤其适用，其中一些患者可能需要接受数十年的治疗。随着我们对生物学的了解增多，我们也将了解更多如何个性化我们的风险缓解策略。因此，如果您还没有找到当地肿瘤心脏病学专家，现在是时候这么做了，因为将会有其他药物——实际上已经有其他药物——常用于治疗其他类型的癌症，其中心脏毒性也是一个值得关注的问题。我们需要继续携手合作，找到在尽可能好和尽可能安全地治疗患者之间的平衡，这样我们就不会用一个问题交换另一个问题。凯博士，感谢您与我交谈。
凯： 谢谢您，米勒博士。说得太好了。
米勒： 对于听众，感谢您收听。请花一分钟时间下载Medscape应用程序，收听并订阅该乳腺癌和HER2系列播客。我是Medscape《深入讨论》播客的凯西·米勒医学博士。
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