摘要
β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白PET成像的出现彻底改变了阿尔茨海默病(AD)研究，实现了标志病理的体内检测，并彻底改变了诊断和治疗开发。这些成像方法在促成近期获批的Aβ靶向疗法的临床试验中发挥了核心作用，其中Aβ PET用于参与者筛选和治疗监测，而Tau PET则越来越多地被整合用于评估疾病分期和预后。本继续教育文章回顾了当前Aβ和Tau PET成像在AD中的临床验证情况，概述了近期获批的抗Aβ疗法的现有证据，并探讨了这些新型治疗药物试验中PET成像的操作化应用。我们探讨了将基于试验的成像方案转化为临床实践的潜力——特别是PET量化如何超越二元视觉解读，支持关于患者资格、风险分层、治疗监测和治疗持续时间的细致决策。此外，我们讨论了Tau靶向疗法的新兴前景以及Tau PET在其临床评估中的预期核心作用。最后，我们确定了促进PET成像更广泛临床应用所需解决的关键知识缺口和未满足需求，包括标准化工作、可及性和报销，以及基于证据的解释和使用指南。
阿尔茨海默病(AD)是最常见的神经退行性疾病，也是痴呆症的主要原因，影响全球超过4500万人。1906年由Alois Alzheimer首次描述，AD病理特征为细胞外β-淀粉样蛋白(Aβ)斑块和神经元内过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经原纤维缠结(NFTs)。早期神经病理学研究绘制了Aβ和NFTs在大脑区域的区域扩散图谱，建立了分期方案，这些方案至今仍是AD神经病理学诊断的核心。近一个世纪以来，由于缺乏特异性生物标志物，AD仅通过临床表现进行诊断，需在死后确认。
过去20年来，Aβ PET示踪剂以及后来的Tau示踪剂的出现彻底改变了AD研究。这些示踪剂加深了我们对AD病理生理学的理解，并将范式从描述临床表型转变为在体内表征神经病理变化。这一转变意义重大，因为在Aβ PET验证之前，痴呆阶段AD的诊断准确率仅为70%-80%。
PET成像也通过作为纳入标准和靶点参与的药效学标志物，改变了药物开发，为现在进入临床的治疗铺平了道路。最近，lecanemab和donanemab（两种靶向Aβ的单克隆抗体）首先获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准，现在这类药物已获得欧洲药品管理局和全球其他监管机构的批准。这些批准代表了新的治疗方法在全球临床环境中扩散的重大里程碑。关键的是，Aβ PET（在较小程度上，Tau PET）在这些药物的关键研究设计中发挥了关键作用，凸显了这些成像工具在现代治疗策略中的核心地位。本文回顾了Aβ和Tau PET示踪剂的临床验证状态、它们在Aβ靶向疗法中的作用、新兴临床应用，以及PET在针对Tau病理的实验性试验中的潜力。
Aβ PET的临床验证
Aβ是一种多肽，由神经元淀粉样前体蛋白在正常脑活动中切割形成。在AD中，Aβ聚集形成可溶性寡聚体、原纤维、纤维，最终形成细胞外斑块。主要由42个氨基酸长度的Aβ(Aβ1-42)组成的斑块，最初形成弥散结构（弥散斑块），然后逐渐形成更致密和紧凑的斑块，也包含Tau阳性神经突（神经炎性斑块）。与弥散斑块相比，神经炎性斑块与认知能力下降的关联更强。Aβ病理遵循明确的时空模式，从新皮层开始，移动到边缘结构和间脑，最后到达脑干和小脑。其他亚型，如Aβ1-40，聚集在脑血管中，形成一种称为脑淀粉样血管病(CAA)的病理。
首个针对Aβ特异性PET示踪剂的报告发表于2004年，开发了11C-匹兹堡化合物B(PiB)。该示踪剂源自硫黄素-T，一种选择性结合Aβ纤维β片层结构的荧光染料。11C-PiB选择性结合不溶性Aβ沉积物，对神经炎性斑块和CAA具有强结合亲和力，对弥散斑块的亲和力较低。随后，开发了4种18F标记的示踪剂(18F-florbetapir、18F-flutemetamol、18F-florbetaben和18F-flutafuranol)。这些示踪剂得益于18F较长的半衰期，扩大了可用性并吸引了商业兴趣，促进了进一步开发。直接比较研究表明，这些示踪剂具有相似的结合特性，使它们在很大程度上可互换，仅在信噪比、脱靶结合和动态范围方面存在细微差异。小脑由于Aβ病理晚期参与，表现出最小的特异性结合，被广泛用作缩放Aβ PET扫描的参考区域。在体内，这些示踪剂能够区分AD与其他非AD痴呆症。对临终前接受Aβ PET检查并随后进行脑尸检的患者的验证研究表明，阳性扫描可识别出具有中度至频繁神经炎性斑块的个体，准确率约为90%，将他们与无或稀疏斑块的个体区分开来。这一点很重要，因为中度至频繁的神经炎性斑块被认为具有临床意义。
纵向Aβ PET研究表明，Aβ沉积可能在明显的认知障碍出现前20年开始，定义了一个漫长的临床前阶段。在轻度认知障碍(MCI)患者中——定义为客观认知下降超过年龄和教育预期但不影响日常功能——高Aβ PET信号可预测进展为痴呆症（即症状进展导致独立功能丧失）。一项汇总分析报告称，在预测从MCI进展为痴呆症方面，阳性似然比为2.08（95% CI，1.71-2.55），阴性似然比为0.15（95% CI，0.08-0.26），敏感性和特异性分别为94.7%（95% CI，89.8%-97.7%）和57.2%（95% CI，50.1%-64.2%）。在认知正常个体中，Aβ阳性随年龄增长而增加，在65岁时达到约20%，75岁时约30%，85岁时约40%。Aβ阳性个体中有一部分人较晚出现认知下降，凸显了即使在无症状情况下，Aβ阳性与认知能力下降风险升高相关。类似地，在常染色体显性AD中，早期Aβ积累在症状出现前数十年就被观察到。家族性和散发性AD中的这一共享模式支持了AD漫长临床前阶段的概念，这一概念重塑了诊断标准。
三种18F标记的示踪剂(18F-florbetapir、18F-flutemetamol和18F-florbetaben)已获得FDA、欧洲药品管理局和全球其他监管机构的临床使用批准。经过训练的读者进行视觉解读的阳性扫描显示新皮层区域灰白质分化丧失或灰质结合超过白质。在临床上，阴性淀粉样蛋白PET扫描降低了AD病理导致认知障碍的可能性，但不能排除其他脑病理。相反，认知正常个体中淀粉样蛋白PET阳性率随年龄增长而增加；因此，在确定AD病理是否是任何个体患者认知能力下降的主要或促成因素时，临床背景至关重要。
大规模研究（如"成像痴呆—淀粉样蛋白扫描证据"研究）证明了Aβ PET在评估认知障碍中的临床效用。在超过11,000名医疗保险受益人中，PET改变了35%的诊断和超过60%的个体的管理。随着Aβ靶向单克隆抗体的批准，这些发现促使美国医疗保险和医疗补助服务中心报销淀粉样蛋白PET。近年来，许多国家Aβ PET的可用性和覆盖范围不断扩大，使这一生物标志物成为临床实践中越来越常见的工具。
Tau PET的临床验证
在AD中，过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成成对的螺旋丝，聚集为神经元内NFTs。NFTs是AD的标志，而具有不同丝状构象并在不同细胞类型中定义非AD Tau蛋白病（如Pick病、皮质基底节变性和进行性核上性麻痹）的Tau沉积。AD中的Tau病理遵循典型的空问模式。它始于脑干核(Braak 0期)，随后涉及内嗅皮层和内侧颞叶(MTL)其他部分(Braak I和II期)。在这些早期阶段，NFTs可能与显著的神经退行性变或可检测的认知表现变化无关。随着病理扩散到外侧颞叶(Braak III和IV期)，然后到更广泛的皮层和原发皮层(Braak V和VI期)，它与认知能力下降的关联越来越强。MCI通常与Braak III和IV期相关，而痴呆症通常与Braak V和VI期相关。然而，这些关系还受到许多因素的影响，这些因素会增加对Tau病理的弹性或易感性，包括参与者年龄、性别、合并病理的存在、教育水平以及影响认知和脑储备的其他因素。Tau沉积的分布和负担与神经退行性变和认知表现密切相关，使其成为比Aβ斑块更动态的疾病阶段标志物。
Tau特异性示踪剂在Aβ示踪剂之后开发。目前，一种此类示踪剂——18F-flortaucipir——已获得FDA和欧洲药品管理局批准，用于估计聚集Tau的密度和分布。大量体内和尸检研究表明，18F-flortaucipir与非AD Tau蛋白病或其他蛋白病相比，对AD Tau病理表现出极佳的选择性。生前-死后相关研究表明，体内高18F-flortaucipir结合反映了广泛的皮层Tau，对应于Braak高级阶段V和VI。该示踪剂对早期Tau阶段(Braak III和IV期)的敏感性较低。因此，缺乏结合并不能排除低于示踪剂检测阈值的临床相关但早期阶段的Tau。经过训练的读者通过视觉解读的阳性扫描，是通过使用小脑灰质归一化信号强度后，在后外侧颞叶、枕叶或顶叶区域识别出灰质结合，如制造商指南所述。前内侧颞叶或额叶区域的非连续或孤立信号不被视为AD模式。原发性年龄相关Tau蛋白病的特征是通常仅限于MTL(Braak I-IV期)的Tau NFT病理，且无显著Aβ斑块。PET-尸检研究表明，18F-flortaucipir不能可靠地检测原发性年龄相关Tau蛋白病神经病理。
几种较新的Tau示踪剂——包括18F-PI-2620、18F-MK-6240、18F-RO-948和18F-florzolotau（也称为APN1607/PM-PBB3）——也已开发。这些示踪剂在AD患者中显示出与18F-flortaucipir相似的结合模式。尽管仍需要更大规模的研究，但对同一批参与者使用18F-flortaucipir和一种较新示踪剂进行的小规模调查显示，皮层感兴趣区域的结合模式高度一致。尽管存在这些相似性，示踪剂在脱靶结合和动态范围方面表现出差异。例如，18F-flortaucipir在基底神经节显示出与Tau无关的结合，可能与单胺氧化酶B或铁结合有关，并且在脉络丛中也是如此，后者使MTL中的信号解读复杂化。较新的示踪剂在这些区域的脱靶结合较少，有些显示出更宽的靶向信号动态范围。然而，它们也有局限性，如18F-MK-6240和18F-PI-2620在脑膜中增加的脱靶结合，可能导致信号溢出到皮层区域，可能影响视觉解读和量化。这些示踪剂的可互换性和独特特性目前正在一项纵向直接比较研究中进行评估。正在进行的工作也在开发针对非AD Tau聚集体的特异性示踪剂，有几种候选药物已进入首次人体研究。
早期使用18F-flortaucipir的体内研究表明，AD患者中结合度高，从内嗅皮层开始，扩散到MTL其他区域，然后到达下外侧颞区，密切反映了尸检NFT进展。随着疾病进展，PET显示扩散到顶叶和额叶皮层。Tau PET模式与MRI或FDG PET观察到的神经退行性变的空间模式非常相似，一些研究表明Tau PET信号可能先于局部神经退行性变。同样，Tau PET信号的位置基于已建立的脑-行为关系，与临床症状紧密对应。例如，MTL Tau与情景记忆缺陷相关，而枕叶和后顶叶皮层的Tau与视觉空间障碍相关。纵向研究进一步支持这些关联，证明基线Tau PET可预测未来的局部神经退行性变和认知能力下降。有趣的是，非典型结合模式与非健忘型AD表型一致。例如，以枕叶为主的结合是AD视觉变异型（即后皮层萎缩）的特征，而左半球不对称结合通常见于AD语言变异型（即原发性进行性失语的logopenic变异型）。
几项研究调查了18F-flortaucipir的临床效用，旨在支持其整合到常规临床实践中。最大的多队列研究表明，在Tau PET阳性的个体中，92%也是Aβ阳性。在Aβ阳性的认知未受损参与者中，Tau阳性率约为20%。相比之下，在Aβ阳性的认知受损参与者中，Tau PET阳性的患病率随年龄增长而下降，在MCI患者中从60岁时的约70%降至80岁时的约50%，在痴呆患者中从60岁时的约90%降至80岁时的约75%。此外，在MCI参与者中，阳性Tau扫描与5年内进展为痴呆的绝对风险为70%（95% CI，59%-81%）相关，Tau PET作为独立标志物在预测MCI个体进展为痴呆方面表现最佳。迄今为止最大的临床研究表明，即使在先前接受过AD脑脊液(CSF)生物标志物评估的患者中，Tau PET也显著影响诊断信心和患者管理。该研究发现，Tau PET导致7.5%的参与者改变诊断，5.5%的参与者改变药物，并提高了对潜在病因的诊断确定性，特别是在Aβ阳性病例中，突显了其作为诊断工具的价值。然而，关于将Aβ和Tau生物标志物整合到临床评估中的特定算法仍存在不确定性，根据临床问题可能优先考虑不同的标志物。专注于开发此类算法的研究可以阐明Tau PET的效用，并为更广泛的采用铺平道路，包括潜在的报销。为此，新发布的Tau PET适当使用标准和更新的Aβ PET标准为这两种方式的进一步临床整合和开发奠定了基础。目前，尽管Tau PET在衰老或AD的观察性研究和临床试验中发挥了重要作用，但仅在全世界有限数量的中心用于临床。Tau PET可能增加价值的关键临床场景包括MCI中的疾病分期和预后，特别是与Aβ PET结合时；表征早发和非典型AD综合征，其中区域Tau模式与临床症状相关；以及——展望未来——评估对Aβ靶向疗法的可能反应。
PET量化：超越二元视觉评级
Aβ PET
与监管批准一致，Aβ PET示踪剂在临床上使用二元视觉解读（阳性/阴性或升高/未升高）进行解读。量化主要用于研究，但研究表明它可以支持视觉解读并实现Aβ负担的纵向跟踪。在美国和欧洲，几种能够量化Aβ PET的软件包已获得监管机构批准，定量分析已添加到Aβ PET示踪剂的监管标签中，作为补充临床实践中视觉解读的可选工具。
2015年引入的千分单位(Centiloid)方法通过将大型新皮层感兴趣区域中的SUV比值应用线性变换来标准化不同示踪剂和方法中的Aβ水平，这些区域与年轻对照组和AD痴呆参与者之间的效应大小差异较大。该方法使跨示踪剂和处理流程的测量标准化为通用千分单位量表，便于跨研究比较。该量表将0千分单位锚定到从认知未受损的年轻到中年参与者中常见的一组Aβ阴性扫描的平均量化，将100千分单位锚定到从轻度至中度AD痴呆参与者中常见的一组Aβ阳性扫描的平均摄取。该量表最初以11C-PiB作为参考Aβ示踪剂开发。其他Aβ示踪剂可以通过与同一研究参与者中11C-PiB与其他放射性示踪剂的直接比较数据，校准到11C-PiB单位，然后校准到千分单位量表。千分单位方法是大多数临床试验中使用的参考量表，特别是针对Aβ清除的疗法，其中千分单位的减少通常作为次要结果。
数据驱动方法（如高斯混合建模）已确定约20千分单位的阈值表示淀粉样蛋白阳性。来自视觉解读比较和神经病理学研究的汇聚证据表明，类似的截断值接近25千分单位左右。一些小组建议使用双阈值：小于10千分单位可明确排除显著淀粉样蛋白，大于30和40千分单位表示明显升高的扫描，10至小于30之间为中间"灰色区域"。
Tau PET
18F-flortaucipir的FDA批准仅限于临床使用的二元视觉解读（"AD模式"或"阴性/非AD模式"）。到目前为止，定量分析仍是一项研究工具，主要用于观察性和干预性研究。
正在进行的国际努力旨在将Tau PET量化标准化为跨放射性示踪剂和处理方法的通用量表，类似于用于淀粉样蛋白PET的千分单位量表。Tau PET的独特挑战在于示踪剂在靶向结合特性和脱靶结合谱方面比Aβ示踪剂差异更大。提议的CenTauR框架通过量化通用区域掩模内（以及掩模内预定义子区域）的结合幅度，为不同Tau示踪剂提供通用度量，目前是最有效的验证方法。为了进行强度归一化，小脑下皮层最常用作参考区域，因为它在Tau扩散中晚期参与，尽管提出了替代方案（如侵蚀白质）以减少纵向研究中的变异性。
除了幅度外，表征Tau空间范围的方法——例如测量阈值以上示踪剂阳性体素比例——正在评估中。早期发现表明，与幅度测量相比，它们可能更好地捕捉疾病阶段并预测认知能力下降，尽管它们的标准化程度较低。同时，正在开发更详细的视觉解读方案，以与新建立的AD研究标准保持一致。这些标准引入了二维框架，将临床分期与生物分期分开，后者由生物标志物定义。Aβ PET阳性被归类为初始阶段生物标志物，用于确认AD病理。在Aβ阳性个体中，Tau PET用于AD生物分期：无Tau PET信号（阶段A），结合局限于MTL（阶段B），以及中度（阶段C）或高度（阶段D）皮层结合。Tau PET阶段A通常见于临床前疾病，阶段B与轻度主观认知变化相关，阶段C与神经心理学测试确认的MCI相关，阶段D与痴呆症相关。总之，改进的视觉解读和新兴的量化框架可能允许可视化PET结合信号的更细致解读，并支持超越二元分类的Tau分期。
Aβ靶向疗法概述
Aβ肽从可溶性单体到不溶性纤维和斑块的错误折叠和聚集（图2A）是淀粉样蛋白级联假说的核心，这是AD药物开发的主要焦点。根据这一假说，Aβ积累是AD发病的早期起始事件。可溶性寡聚体被认为是最具神经毒性的物质，损害突触功能并触发下游效应，如神经炎症、Tau过度磷酸化和NFTs扩散。总的来说，这种病理生理级联导致进行性网络功能障碍、突触丧失和神经退行性变，最终导致认知能力下降和功能障碍。因此，Aβ靶向疗法旨在早期干预，理想情况下在显著Tau病理和神经退行性变发生之前。相反，如果Aβ清除延迟到Tau病理广泛扩散，去除Aβ可能提供的临床益处有限，因为下游过程可能继续独立于起始触发因素。同时，淀粉样蛋白假说支持针对Tau、神经炎症和突触功能障碍的互补策略。
早期Aβ免疫疗法始于主动疫苗接种，随后是结合Aβ聚集体并通过小胶质细胞吞噬促进清除的单克隆抗体。最初的单克隆抗体（如solanezumab和gantenerumab）在临床试验中未能达到主要临床结果——可能归因于招募了未经生物标志物确认Aβ的患者、亚治疗剂量或与相关Aβ物质的有限参与。随着单克隆抗体aducanumab的临床试验，情况出现了转折点，该试验要求Aβ PET阳性作为入组标准，并首次证明了PET上的斑块减少，即靶点参与。尽管临床结果参差不齐，但这些试验标志着研究设计的新时代。
随后，lecanemab和donanemab展示了更显著的Aβ负担减少和认知/功能结果的适度但统计学上显著的减缓，强化了早期干预、适当剂量和基于生物标志物的参与者选择的重要性。更具体地说，两种抗体的试验都达到了主要终点——复合功能和认知结果——与安慰剂相比，减缓了27%-35%的下降。这导致全球监管机构批准它们用于治疗MCI或AD导致的轻度痴呆且Aβ生物标志物阳性的患者。
Lecanemab和donanemab都是单克隆IgG1抗体，其提议的作用机制涉及巨噬细胞介导的吞噬和Aβ清除。然而，这两种药物在Aβ聚集级联中优先结合位点不同（图2A）。Donanemab结合纤维Aβ的N端焦谷氨酸形式，存在于神经炎性斑块中。Lecanemab优先结合可溶性Aβ原纤维。由于可溶性和纤维池处于动态平衡，两种方法最终都可能影响另一种：靶向斑块会耗尽滋养可溶性物质的储存库，而靶向可溶性原纤维可以将平衡转向净斑块减少。这种"平衡假说"为为什么针对不同Aβ物质的抗体在PET上导致斑块清除提供了生物学框架，尽管确切机制尚未完全验证。
Aβ和Tau PET在临床试验中的应用
对于lecanemab和donanemab试验，Aβ和Tau PET成像对定义参与者资格分层和监测靶点参与至关重要。
Lecanemab
在3期Clarity-AD试验中，MCI或轻度AD痴呆（简易精神状态检查评分>22）且生物标志物确认Aβ（PET视觉解读或CSF Aβ1-42阳性）的参与者以1:1的比例随机分配接受lecanemab（10 mg/kg，每两周一次）或安慰剂治疗18个月。PET阳性通过视觉确定。仅在部分患者中获得基线Tau PET数据，并用于事后分析。与安慰剂相比，接受lecanemab治疗的患者在主要结果——18分临床痴呆评定量表-总和盒（功能和认知表现的综合测量）——上的下降减少了27%（调整后的最小二乘均值差异，-0.45；95% CI，-0.67至-0.23）。在所有次要结果中均检测到治疗益处，包括Aβ PET减少，与安慰剂相比，治疗患者显示平均减少59.1千分单位（95% CI，-62.6至-55.6）。在Tau PET子集中，事后分析显示，基线Tau低或无的患者获得最大的临床益处。
Donanemab
3期TRAILBLAZER-ALZ 2试验招募了MCI或轻度AD痴呆、简易精神状态检查评分20-28、量化阳性Aβ PET（≥37千分单位）且Tau PET低-中或高的参与者。基线Tau无或极低的患者被排除在外。患者以1:1的比例随机分配接受donanemab（滴定后每月静脉注射1,400 mg）或安慰剂治疗76周。低-中Tau组单独分析或在包括基线Tau高的患者的综合Tau人群中分析。在24、52和76周重复Aβ PET；在76周重复Tau PET。Aβ PET结果决定了治疗持续时间，当达到基于PET的停止标准（表示淀粉样蛋白清除）时，主动治疗组中的患者转为安慰剂。在低-中Tau亚组（占所有参与者的68%）中，与接受安慰剂的患者相比，接受donanemab治疗的患者在144分综合AD评定量表（认知和日常功能的综合评估）的主要结果上进展减少了35.1%（95% CI，19.90%-50.23%）。在也包括Tau PET高的参与者的综合样本中，观察到与安慰剂相比，进展减缓了22.3%（95% CI，11.38%-33.15%）。在所有次要临床结果中报告了类似的益处。在所有临床结果中，低-中Tau组比综合人群获得了更大的临床益处。在事后分析中，大多数临床结果中，高Tau组的益处最小。Donanemab在低-中Tau组中平均减少了88.0千分单位（95% CI，-90.20至-85.87）的Aβ PET负担，在综合人群中减少了87.0千分单位（95% CI，-88.90至-85.17）。Tau PET积累率在治疗组和安慰剂组之间没有差异。
Aβ靶向试验中的安全性监测
淀粉样蛋白相关影像异常(ARIA)是使用靶向Aβ的单克隆抗体观察到的特有不良事件。它们是一个关键的安全问题，因为ARIA代表可能与临床症状相关的影像学变化。ARIA可以表现为两种主要形式：ARIA-E（脑血管源性水肿或脑沟积液）和ARIA-H（浅表含铁血黄素沉积、微出血，罕见情况下为大出血）。在整个lecanemab和donanemab的试验过程中，安全性监测是核心；定期进行MRI扫描以及时识别ARIA，这些ARIA在约75%-80%的病例中无症状，可能需要根据严重程度暂停或停止治疗。在3期lecanemab试验中，治疗组中12.6%的参与者发生ARIA-E，而安慰剂组为1.7%；治疗组中2.8%的参与者发生有症状的ARIA-E，安慰剂组中无。ARIA-H的发生率在治疗组为17.3%，在安慰剂组为9%。在3期donanemab试验中，主动治疗组中ARIA-E发生率为24%，而安慰剂组为2.1%，有症状的ARIA-E发生在6.1%的治疗参与者中，而安慰剂组为0.1%。ARIA-H发生在31.4%的治疗患者中，而接受安慰剂的患者中为13.6%。
严重的ARIA已与住院相关，在极少数情况下导致死亡。一些致命病例涉及接受溶栓剂治疗的疑似中风的神经功能缺损患者，导致多灶性出血和坏死性血管炎。ARIA已被归因于多种提议的机制，包括对血管Aβ（即CAA）的直接免疫反应以及沿着血管周围途径动员斑块相关Aβ后的炎症。两者都被认为会汇聚到血管脆弱性和通透性增加，增加血管渗漏和破裂的风险。载脂蛋白E基因有3个常见等位基因（ε2、ε3和ε4），其中ε4等位基因——特别是ε4纯合子——显示出更高的ARIA发生率，通常比ε4非携带者更严重、更频繁和有症状。这种遗传易感性需要仔细考虑，以优化患者安全和治疗效果，这一关切反映在监管行动中。欧洲药品管理局和英国监管机构禁止对ε4纯合子个体进行治疗，而FDA已对ARIA发出黑框警告，特别是对ε4纯合子，但不禁止在这些个体中使用。ARIA-E的其他风险因素包括治疗前浅表含铁血黄素沉积和微出血数量，两者都与CAA相关。因此，两种抗体的试验根据筛查时含铁血黄素沉积和微出血的负担排除了患者。除了遗传和MRI标志物外，Aβ PET还可能提供ARIA风险的预测信息。来自donanemab试验的数据表明，非常高的基线淀粉样蛋白负担（>108千分单位）与ARIA发生率增加相关。此外，初步研究表明，涉及枕叶的Aβ PET结合模式可能反映潜在的CAA并预测ARIA-E发生率，尽管这些发现需要进一步验证才能用于临床应用。
疾病修饰治疗时代提升护理的机会
Aβ靶向疗法的出现创造了对更可靠的成像方法的需求，这些方法不仅建立治疗资格，还支持治疗反应监测和长期管理。
结合Aβ PET视觉评估和量化以确定资格
视觉解读在评分者之间存在5%-15%的变异性，特别是在接近阳性阈值或存在非典型示踪剂分布（如局部摄取或技术伪影）的情况下。评分者经验也可能影响这种变异性。另一方面，量化分析提供客观指标，但偶尔可能因相邻区域溢出（如白质）而产生假阳性，或因部分体积效应而产生假阴性，特别是在萎缩情况下。预处理流程和参考区域选择也引入了变异性，可能导致假阳性和假阴性结果。在"成像痴呆—淀粉样蛋白扫描证据"研究中，当地视觉解读与事后中央量化评估之间的不一致发生在少数真实世界临床Aβ扫描中（14%），总体一致性高（86.3%；95% CI，85.7%-87.0%）（Cohen κ = 0.72；95% CI，0.70-0.73）。
为了解决视觉解读和量化在检测Aβ阳性方面的特定方法限制，并减轻误分类风险，量化可用于支持临床解读中的视觉解读。这在视觉信号模糊的临界情况下特别有价值，并在读者经验有限的中心。鉴于对Aβ PET扫描评估需要更细致的方法，自2024年以来，包含千分单位量化的商业软件已在欧洲获得CE标志批准，并获得FDA批准，相应更新了放射性示踪剂标签，有助于临床实施。
监测Aβ清除和治疗持续时间
跟踪治疗相关的Aβ清除可以确认靶点参与，并可能指导接受Aβ靶向疗法的患者的治疗持续时间。如图3所示，lecanemab治疗患者的后续Aβ PET扫描显示治疗开始后Aβ PET信号显著减少。然而，这些变化仅在6-9个月时部分被视觉解读捕获。在某些个体中，尽管千分单位显著减少，扫描在视觉上仍呈阳性，说明二元解读无法捕捉Aβ负荷的部分但有意义的减少。相比之下，量化监测（如在3期lecanemab和donanemab试验中应用）还可以考虑个体间基线Aβ负荷和治疗反应的异质性。尽管数据仍然有限，donanemab项目的事后探索性分析表明，基线Aβ负荷较低的个体中Aβ清除率更高。在lecanemab 2期开放标签扩展中，更大的Aβ清除与更慢的认知能力下降相关。
将量化Aβ PET整合到临床试验中也引发了关于Aβ水平如何指导治疗持续时间或频率的讨论。lecanemab的当前监管指南建议采用基于时间的方法，在18个月后将给药频率从每两周一次减少到每月一次，以维持临床益处，而donanemab试验实施了基于生物标志物的治疗持续时间策略，在达到PET阈值的Aβ清除时停止治疗。目前尚不清楚这些不同的方法是否反映了抗体效应的潜在生物学差异，或者仅仅是试验特定设计选择。
尽管有前景，但千分单位方法存在局限性。实施方法各不相同，在临床环境中复制试验特定协议可能具有挑战性。然而，最近几项研究表明，商用临床千分单位测量工具之间存在极好的一致性，支持更广泛采用的可行性。然而，仍需谨慎，因为该方法最初是为横断面使用而开发的，尚未完全验证用于纵向跟踪，特别是在Aβ靶向治疗的背景下。疾病和治疗相关因素影响示踪剂药代动力学和药效学特征可能影响纵向PET量化。例如，靶区或参考区域的脑血流量变化——无论是疾病相关（如进行性神经退行性变）还是治疗相关（如ARIA、血管效应）——都可能使SUV比值（因此是千分单位）测量产生偏差，特别是当使用单时间点协议时。然而，这些影响通常只会在大多数Aβ靶向疗法试验的相对较短持续时间内（约18个月）引起小偏差，不太可能解释治疗中看到的Aβ PET信号大幅减少。随着Aβ靶向疗法的更广泛应用，将千分单位量化整合到临床实践应与在治疗人群中完善和验证其纵向应用的努力同时进行。
Tau PET用于选择适当的治疗患者
在3期Aβ靶向试验中，Tau PET已用于评估基线Tau负担并分层参与者，迄今为止较高的Tau水平与降低的临床反应相关。然而，临床实践中使用的二元Tau PET视觉解读与临床试验中应用的复杂、非标准化量化方法之间存在巨大差距。此外，Tau PET并不广泛可用，其报销状态不确定，进一步限制了向常规临床的转化。随着可及性提高和对Tau PET负担的更细致解读得到验证，Tau PET可能成为个性化治疗决策的重要工具。例如，donanemab适当使用建议强调Tau PET在通过估计个体临床益处幅度指导关于治疗启动的共同决策方面的潜在价值。Tau PET在指导临床进展更严重或ARIA风险更高的患者管理方面可能特别有用。在这种情况下，高基线Tau负荷可能因预期临床益处较低而反对治疗，而低Tau负担可能因预期临床反应更大而使风险-益处权衡有利于治疗。
Tau靶向治疗时代的PET成像
Tau靶向剂进入临床试验突显了跨示踪剂和方法的标准化Tau PET量化工具的需求。Tau PET在这些试验中可能发挥多种作用，包括确定资格、指导参与者分层和评估靶点参与。例如，Tau PET量化可能是Tau靶向试验中的理想次要结果测量，类似于Aβ PET在Aβ靶向试验中的作用。预计Tau PET积累减缓或Tau负担减少与认知能力下降减缓相关。例如，最近2期试验的结果表明，靶向中域Tau的单克隆抗体bepranemab成功减缓了Tau PET积累。此外，评估BIIB080（一种减少Tau表达的反义寡核苷酸）的1期试验显示，在一小群参与者中，治疗1年后Tau PET结合显著减少。这些发现凸显了Tau PET越来越多地整合到Tau靶向试验协议中。因此，稳健且经过验证的Tau PET负担量化框架对未来至关重要。
血浆生物标志物用于治疗资格和治疗反应
近年来，开发阿尔茨海默病血液生物标志物的努力加速。初步研究集中在测量血浆Aβ42和Aβ40（通常以比值形式使用）以及通过质谱或高灵敏度免疫测定法测量Tau磷酸化的不同表位（如p-tau181、p-tau217、p-tau231）。目前的研究表明，当参考Aβ的PET或CSF测量时，血浆p-tau217是诊断性能最佳的血浆标志物，用于检测AD病理，而它在较小程度上反映了Tau PET的变化。当前研究表明，血浆p-tau217可以预测Aβ阳性PET扫描的存在或不存在，阳性预测值约为0.75-0.89（在认知未受损患者中较低，在MCI或痴呆患者中较高），阴性预测值始终高于0.83。值得注意的是，其中一些检测已获得FDA批准，并已整合到一些临床试验协议中。值得注意的是，几个因素导致p-tau217水平的个体间和个体内变异性，可能产生假阳性和假阴性结果，常见的合并医学状况（如慢性肾病、高体重指数）起着特别突出的作用。来自donanemab项目的数据显示，治疗开始后血浆p-tau217的组水平降低；然而，初步数据表明，与Aβ PET相比，该标志物在监测个体患者的Aβ清除方面可靠性有限。
目前，没有血浆生物标志物被验证为Tau负担的可靠替代物；Tau PET仍然是能够量化区域Tau沉积并绘制其区域扩散的唯一方式，这对于将病理与症状联系起来至关重要。针对其他Tau表位的实验性生物标志物（如MTBR-tau243）与全球Tau PET信号表现出更强的相关性，但主要在CSF和有限队列中得到验证。
血浆生物标志物在可扩展性、可及性和成本方面具有优势，但现有标志物本质上提供有关AD病理存在或不存在的二元信息。同时，PET成像提供独特优势：区域信息（特别是对Tau PET而言）、病理负担的量化评估以及在试验入组、靶点参与和终点评估方面的已验证应用。补充这一点，lecanemab和donanemab的当前适当使用建议建议在开始治疗前用PET或CSF确认血浆生物标志物证据的Aβ阳性。然而，随着更多来自真实世界、代表性人群的血浆生物标志物数据的出现，这一要求可能会演变。关键的是，液体和成像生物标志物测量不同的生物过程，液体标志物捕获释放到CSF或血浆中的可溶性Aβ和Tau物质的信息，而PET测量脑中Aβ和Tau聚集体的形式的分布和负担。因此，液体和成像生物标志物不应被视为竞争方法，而应被视为互补生物标志物。未来，液体生物标志物可能成为用于筛查和潜在监测的有效一线工具，而PET可能继续在患者分层、诊断澄清和治疗效果验证方面发挥重要作用，至少对一部分患者而言。
结论
在AD治疗不断发展的格局中，Aβ PET已成为识别符合新批准疗法资格的个体的必要工具，这些疗法现在越来越多地在高度专业中心之外的临床实践中使用。然而，随着Aβ靶向疗法日益突出，完善Aβ PET的量化对于更好地监测治疗效果并为个体患者量身定制方案至关重要。Tau PET在疾病分期、将症状与AD联系起来以及预测对Aβ靶向疗法的临床反应幅度方面具有前景。随着Tau靶向疗法通过临床试验的推进，改善Tau PET的可及性、确保其报销并标准化其量化方法（类似于为Aβ PET建立的方法）以有效跟踪治疗效果至关重要。总的来说，PET成像在AD研究和药物开发中发挥着关键作用，在AD临床护理中的作用日益增强。
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