摘要
氨基糖苷聚糖（Glycosaminoglycans，GAGs），也称为"黏多糖"，是结缔组织基质的关键组成部分，它们在多种细胞结构中经历合成、分解和重建过程：GAGs代谢异常是导致未代谢GAGs在溶酶体内进行性积累的基础，从而定义了所有黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidoses，MPS），这些疾病表现为多种身体异常和多器官衰竭，具体表现取决于未代谢GAGs的储存位置。桑菲利波综合征（对应MPS III型）通常表现为严重认知能力下降，这是一种由肝素硫酸盐（HS）代谢相关特定酶缺乏引起的四类遗传性神经退行性疾病。因此，部分降解的HS片段在中枢神经系统溶酶体内的储存会引发连锁炎症反应，涉及小胶质细胞和星形胶质细胞中的NLRP3炎性体，这些细胞因此丧失其稳态和免疫功能，最终损害神经元存活。本文概述了MPS III型患儿中观察到的神经炎症情况，假设HS积累会引发先天免疫反应，最终导致大脑中促炎细胞因子释放，并强调白细胞介素-1是神经炎症的主要贡献者。
关键词：
溶酶体贮积障碍；黏多糖贮积症；氨基糖苷聚糖；神经炎症；白细胞介素-1；炎性体；先天免疫；阿那白滞素
1. 黏多糖贮积症概述
黏多糖贮积症（Mucopolysaccharidoses，MPS）是一组由无法降解氨基糖苷聚糖（Glycosaminoglycans，GAGs）引起的溶酶体贮积障碍，GAGs是长链带负电荷的线性糖，具有重复的二糖单元，也被称为"黏多糖"，这可能与特定溶酶体酶的缺失或部分活性不足有关：由此产生的临床表现影响各种器官和身体系统，具体取决于涉及的酶类型和未代谢GAGs的特性[1]。这些分子通常存在于蛋白聚糖结构中，其溶酶体降解是一个逐步机制，通过多米诺骨牌式组织的酶通路从分子末端逐个移除糖单元，不同GAGs的酶通路各不相同：包括肝素硫酸盐（HS）、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸软骨素和透明质酸。目前已确定11种主要的GAG相关代谢障碍，各种情况源于GAGs降解不足，导致GAGs在患者细胞溶酶体中积累，引起溶酶体破裂和异常降解的GAGs及其他物质的细胞外释放。这种机制产生复杂的临床症状，通常始于儿童期，尽管发病时间和严重程度可能有很大差异，包括生长迟缓、源于软骨内和膜性骨化缺陷的多发性骨发育不良、视力和听力障碍、心脏瓣膜疾病、器官肿大等[2,3,4]。精神运动迟滞在MPS中经常出现，如果结合类似石像鬼的面容、粗糙的面部特征、巨颅症和怪异特征，应始终引起对MPS的怀疑[5]。中枢神经系统异常可能表现为认知能力受损、过度活跃和/或攻击性行为、癫痫、脑积水以及整个婴儿期的严重睡眠问题，这些症状与中枢神经系统细胞内特定GAG代谢改变相关；这些现象在不同类型的MPS中经常观察到：I型（严重和中等严重形式）、II型、III型和VII型。MPS的总体分类已在表1中重现。从治疗角度看，目前批准用于MPS I型、II型、IV-A型、VI型和VII型的治疗方法是酶替代疗法（Enzyme Replacement Therapy，ERT），大量试验和纵向研究数据证明，该疗法可改善患者的行走能力、肺功能和长期耐力。然而，如果已经发生病理变化，心脏瓣膜疾病、关节或骨骼疾病以及任何预先存在的神经认知损伤通常不会在ERT后改善[6]。此外，造血干细胞移植在MPS I型早期阶段是完全适用的，供体来源的细胞能够穿过血脑屏障并在大脑中交叉校正细胞[7]。
2. 桑菲利波综合征之谜
儿童中最神秘的MPS之一是桑菲利波综合征，这是一种常染色体隐性遗传疾病，由四种不同溶酶体酶的缺乏引起，导致中枢神经系统进行性严重退化，社会和适应技能下降：它也被称为MPS III型，根据特定酶的缺乏分为四个亚型（命名为A、B、C和D），这些酶分别是N-磺基葡糖胺磺基水解酶、α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶（或NAGLU）、α-葡萄糖胺-N-乙酰转移酶和N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶，它们在HS分解代谢的不同阶段发挥作用[8]。未降解的HS在脑（及其他）细胞的溶酶体内积累，破坏其功能，并不寻常地引发神经学异常、精神运动障碍，以及最重要的是自闭症谱系障碍的特征：桑菲利波综合征的临床过程可能是毁灭性的，表现为言语和运动能力逐渐恶化，寿命缩短；事实上，在幼儿期基本正常的神经发育后，它是导致年轻患者痴呆的重要原因[9]。图1展示了桑菲利波综合征患儿随时间变化的面部特征。
尽管ERT和一些MPS类型的底物减少疗法已有可用，但目前尚无批准用于桑菲利波综合征患儿的治疗方法，患者通常在第二个十年内死亡[10]。对该综合征进行新生儿筛查可能有助于症状前诊断并优化任何潜在治疗效益，尽管目前MPS III型患者的治疗机会仅限于姑息治疗。最近的研究集中在基因治疗和药理伴侣上，以靶向错误折叠的酶，以及使用染料木素（4′,5,7-三羟基异黄酮）进行底物减少疗法，染料木素是一种特异性酪氨酸激酶抑制剂，可减轻MPS III-B型小鼠大脑皮层中的星形胶质细胞增生[11]。一项为期一年的初步研究表明，富含染料木素的豆类异黄酮改善了MPS III-A和III-B型儿科患者的毛发形态和认知功能[12]。然而，最近的一项研究不支持在MPS III型中使用染料木素苷元，因为未发现神经心理学结果有临床意义的改善[13]。
临床前研究还表明，在MPS III-B型小鼠模型中，出生时单次注射重组人NAGLU与胰岛素样生长因子2融合蛋白（称为α-tralesinidase）的脑室内ERT，增加了脑匀浆中的酶活性[14]。相应地，一项针对22名MPS III-B型患者的第二阶段I/II开放标签研究显示，所有患者在平均60月龄时接受脑室内α-tralesinidase治疗后，肝脏和脾脏大小恢复正常，并且大多数病例的发育商数得到改善[15]。
3. 黏多糖贮积症中的神经功能障碍发展
MPS中异常GAG储存与神经功能障碍之间的关系仅部分被理解。有证据表明，GAG的逐渐积累可能触发免疫反应，导致炎症与次级免疫刺激底物的积累平行发生，这些底物也会促进神经退行性变[16]。MPS患者细胞中GAG的积累破坏了溶酶体的完整性和通透性，影响自噬特性，导致神经干细胞中的细胞器肿胀和空泡化[17]。Woodbury & Ikezu证明了HS介导的成纤维细胞生长因子-2异常活性，该因子调节神经干细胞增殖、分化和发育，并在体内驱动多巴胺能神经元和黑质-纹状体通路的发育，导致神经退行性疾病动物模型中海马齿状回室下区和颗粒下区的突触可塑性和轴突分支改变[18]。在许多类型的MPS中已描述了由线粒体活动紊乱引起的氧化应激增加，这可能通过释放活性氧（ROS）和活性氮物质来加剧炎症，也影响溶酶体稳态[19]。事实上，不同类型MPS的小鼠模型显示出小脑内进行性神经元丢失以及大脑中神经节苷脂和ROS水平升高，对胶质细胞功能产生有害影响[20]。
与炎症和氧化应激相关的通路也已在其他涉及神经系统的溶酶体贮积疾病中被强调为神经病理学的组成部分；特别是，缺乏HS降解所需酶会导致GAG链形成异常片段，这些片段已在桑菲利波患者的血浆和尿液中发现，具有与Toll样受体（TLR）相互作用的潜力，特别是参与产生促炎细胞因子的TLR4，这些细胞因子是先天免疫反应的关键介质，需要精细调节以维持促炎和抗炎活性之间的平衡：这种平衡对于调节中枢神经系统内突触形成、细胞更新过程和细胞凋亡至关重要。
在早期神经发育期间，细胞因子和趋化因子表达的紊乱显著影响小胶质细胞、星形胶质细胞和神经祖细胞[21]。Maccari等人在MPS III-A型小鼠模型的大脑中发现了HS的硫酸化水平增加，特别是在尿酸2位占主导地位，首次证明了由生理硫酸酯酶活性缺乏引起的内脏和神经组织的共同特征，并假设其可能参与系统性疾病进展和神经病理学[22]。过量异常硫酸化的HS积累可能影响许多下游细胞功能：Wilkinson等人通过定量免疫组织化学和透射电子显微镜比较了4个月和9个月大的MPS I型、III-A和III-B型小鼠大脑与野生型小鼠大脑，以确定导致神经退行性的事件并为MPS治疗策略提供额外的结果测量。特别是，他们发现与野生型相比，MPS大脑皮层细胞内的溶酶体储存负担增加，大多数溶酶体还表现出神经节苷脂储存，以及4月龄时出现的营养不良性轴突和减少的髓鞘形成。对MPS大脑中HS的二糖组成分析表明，所有MPS类型中的HS都异常高度硫酸化，从MPS I型到III-A型硫酸化趋势增加，III-B型最高。据推测，溶酶体中过量的GAG通过抑制神经节苷脂降解酶导致次级储存，这导致突触小泡减少或错位以及突触后蛋白减少，促进神经炎症、星形胶质细胞增生和小胶质细胞增生。事实上，作者发现在9个月时评估的MPS相关脑提取物炎症部位中，存在多种促炎细胞因子，包括单核细胞趋化蛋白-1、巨噬细胞炎症蛋白-1α（MIP-1α）和白细胞介素（IL）-1α，与野生型相比[23]。
4. 神经系统疾病中的先天免疫紊乱
先天免疫系统的哨兵细胞，包括中性粒细胞、单核细胞及其组织对应物即巨噬细胞，通过模式识别受体如TLRs被激活，并通过NLRP3炎性体启动细胞介导的反应，引发促炎级联反应，最终产生IL-1β、IL-18、肿瘤坏死因子（TNF）-α和IL-6，有时还影响下游适应性反应。NLRP3炎性体的作用已被许多研究所揭示，表明神经炎症是自闭症谱系障碍（ASD）等复杂神经系统疾病的相关致病机制。Hughes等人表明，ASD儿童循环先天免疫单核细胞数量更高，并且组织驻留免疫细胞（如小胶质细胞和星形胶质细胞）中炎症基因上调表达后，促炎细胞因子水平更高，可能导致血脑屏障破裂[24]。在2-5岁ASD儿童大型队列中观察到IL-1β、IL-6和IL-12p40水平显著升高，与典型发育儿童相比；此外，这些升高的促炎细胞因子与行为恶化相关[25]。类似地，在高功能ASD男性队列中也观察到IL-1β和IL-12水平升高，同时生理IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra）和T辅助细胞相关细胞因子IL-5、IL-13和IL-17水平也升高[26]。
此外，结节性硬化症复合体（TSC），一种由TSC1或TSC2基因突变引起的系统性疾病，可能导致主要与小胶质细胞中开始并涉及NLRP3炎性体的神经炎症相关症状，最终导致IL-1β过度产生[27]。已使用转录组测序数据来探索由慢病毒生成的TSC敲低小胶质细胞模型中炎性体相关基因的不同表达，证实了小胶质细胞的促炎极化[28]。过量产生的IL-1β可以刺激星形胶质细胞IL-1受体，促进与活化B细胞核因子轻链增强子（NF-κB）途径相关的趋化因子和危险信号的转录[29]。此外，IL-1β参与一系列事件，导致TSC星形胶质细胞中IL-6、环氧合酶2和基质金属蛋白酶的产生，加剧神经炎症[30]。
在这些情况下，急性炎症由先天免疫系统介导，涉及巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和外胚层细胞，它们显示特定的膜结合和细胞质受体，如TLRs、C型凝集素受体、视黄酸诱导受体和核苷酸结合寡聚化结构域样受体，使我们能够感知损伤相关分子，最终驱动促炎细胞因子释放和一种由gasdermin D介导的裂解性程序性细胞死亡，称为pyroptosis，由gasdermin D的N端片段释放引起[31]。异常片段化的GAGs的逐渐积累已被证明促进TLR4信号传导，更高的TLR4表达与显著增加的NF-κB相关细胞因子平行[32]。细胞外基质成分如透明质酸的低分子量片段产物作为损伤相关分子模式，充当TLR4复合物的内源性配体，并激活免疫活性细胞，导致p38/p42/44 MAP激酶和NF-κB的特异性磷酸化，最终促进TLR4依赖性炎症[33]。在神经节苷脂病患者神经祖细胞中发现炎性体相关基因过度表达，这是另一种溶酶体贮积障碍，其中β-半乳糖苷酶活性不足导致中枢神经系统内复杂神经节苷脂异常积累[34]。
Ausseil等人试图检验MPS III-B型小鼠模型皮层中HS积累、炎症和疾病标志物之间的因果联系，发现HS寡糖可以在体外和MPS III-B型小鼠大脑中通过TLR4和MyD88引发小胶质细胞活化，同时还揭示神经退行性进展独立于HS诱导的先天免疫刺激。作者发现，将正常小鼠小胶质细胞培养物与MPS III-B型患者来源的HS寡糖共同孵育，触发了TNF-α释放，并在小胶质细胞和星形胶质细胞中诱导了更高水平的IL-1β和MIP-1α mRNA表达[35]。需要进一步研究来确定负责引发小胶质细胞活化的HS寡糖的结构和硫酸化及乙酰化模式。TLR4的作用也在阿尔茨海默病中得到证实，它增加了对纤维状淀粉样蛋白-β（Aβ）的识别[36]，而NAGLU基因（编码MPS III-B型中缺乏的酶N-乙酰氨基葡萄糖苷酶）的突变已在帕金森病中被识别，表明等位NAGLU变化可能通过溶酶体功能障碍增加患者发展帕金森样表型的易感性[37]。此外，纤维状Aβ、α-突触核蛋白和过度磷酸化tau等淀粉样蛋白的次级积累已在MPS III-A和III-B型小鼠中枢神经系统中被特异性识别，这些蛋白以类朊病毒方式在大脑中传播，导致加剧神经元退行性的恶性循环[38]。
5. 桑菲利波综合征中模拟自身炎症多彩特征的促炎环境
几位研究人员已证明，MPS中周围和中枢神经系统促炎细胞因子的产生增加，在许多神经病变型MPS患者的血清中检测到显著更高的IL-1β、TNF-α、IL-6和MIP-1α水平[39]。特别是，IL-1已被认定为不同神经退行性疾病发展的关键贡献者[40]。作为证实，通过皮质类固醇减少炎症可以减轻MPS III型的严重程度。Holley等人通过体外造血干细胞基因治疗方法证明了这一点：他们用驱动NAGLU（N-乙酰氨基葡萄糖苷酶）表达的慢病毒载体转导MPS III-B型造血干细胞，将其移植到白消安骨髓消融的MPS III-B型小鼠中，并与8月龄时接受野生型移植的小鼠进行比较。作者发现NAGLU治疗小鼠大脑中NAGLU活性增加（比野生型移植高出8倍），改善了行为异常；添加口服泼尼松龙进一步改善了炎症方面并减少了促炎细胞因子表达。重要的是，即使对大脑神经病理学影响很小，野生型移植中单独使用泼尼松龙治疗也改善了小鼠行为的许多方面[41]。
过去几年，遗传学和分子生物学的科学进步提高了我们对基于遗传的自身炎症综合征的认识，这些综合征以看似无端的IL-1介导的炎症发作为特征，有时隐藏在许多儿童复发性发热病例背后[42]。这一不断扩大的疾病集群包括炎性体相关疾病，如家族性地中海热、肿瘤坏死因子受体相关周期综合征和甲羟戊酸激酶缺乏症[43]。在遗传性自身炎症疾病中可以描绘出一系列多样的表现，涉及心血管系统、浆膜、皮肤、肠道或中枢神经系统，并已开发出不同的活动评分系统来判断临床过程和治疗反应[44,45,46]。溶酶体稳态的改变可以被NLRP3炎性体感知，导致NLRP3单体寡聚化并与适配器含C端半胱天冬酶募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）相互作用，后者招募前半胱天冬酶-1并激活半胱天冬酶-1，促进IL-1β和IL-18成熟和pyroptosis[47,48]（见图2）。通过定量聚合酶链反应，Arfi等人比较了MPS IIIA型小鼠模型脑组织中选定基因的表达与非受影响小鼠的表达，发现前者中几个基因过度表达，反映了炎症负担以及凋亡和氧化应激的严重程度。作者还发现，在极端氧化应激后，组织蛋白酶B水平更高，这是一种在NLRP3炎性体激活和神经元死亡中起作用的半胱氨酸蛋白酶[49]。此外，活化的小胶质细胞可能通过氧化爆发反应和ROS产生触发中枢神经系统多种细胞类型的凋亡，这也影响阿尔茨海默病中淀粉样前体蛋白的淀粉样蛋白加工[50]。DiRosario等人通过基因表达微阵列和实时定量逆转录酶-聚合酶链反应研究了免疫反应在MPS III-B型小鼠神经表现中的作用，发现大量免疫相关基因显著上调，涉及广泛范围的免疫细胞和分子，包括T细胞、B细胞、小胶质细胞/巨噬细胞、补体、主要组织相容性复合体I类、免疫球蛋白、TLRs以及其他抗原呈递所需分子。作者还首次证明，从3-5周龄开始使用泼尼松龙进行免疫抑制可以显著减缓MPS III-B型小鼠模型的中枢神经系统疾病进展，并改善行为表现、学习能力和运动功能[51]。
NLRP3炎性体的异常激活已与多种炎症性疾病相关，经典包括冷吡啉相关周期综合征，但也包括阿尔茨海默病、糖尿病、动脉粥样硬化甚至自身免疫疾病[52,53,54,55,56]。从感知细胞应激或感染开始的基于炎性体的炎症可能将桑菲利波综合征与许多遗传性自身炎症疾病联系起来。虽然所有先前数据传达了IL-1驱动MPS患者中枢神经系统炎症的观点，但TNF-α似乎在周围起作用，介导促炎和程序性细胞死亡通路：这种以跨膜或可溶形式存在的细胞因子可能激活不同的信号级联和下游基因，并参与神经发生、髓鞘形成、血脑屏障通透性和突触可塑性的调节。然而，它也可能增强神经元兴奋毒性和神经炎症[57]。相应地，TNF-α拮抗剂已被用于治疗各种慢性炎症疾病，包括类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病，但也用于自身炎症疾病[58,59,60]。由于在MPS动物模型和MPS I型、II型和III型患者中报告了更高的TNF-α产生，许多努力已使用TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗和阿达木单抗来解决非神经表现[61]。另一个治疗靶点可能是TLR4-TNF-α通路，Simonaro等人证实了TLR4信号在MPS骨骼疾病中的作用[62]。已使用重组人N-乙酰-半乳糖胺-4-硫酸酯酶和大鼠特异性抗TNF-α药物的联合方案来治疗MPS VI型大鼠的肌肉骨骼症状，改善了软骨细胞凋亡、骨骼形态和整体运动活动[63]。
6. 将神经炎症作为桑菲利波综合征的新目标
间接证据表明，神经炎症是MPS神经表现的组成部分，这来自泼尼松龙免疫抑制的积极效果，它改善了小胶质细胞或星形胶质细胞的形态和功能变化，并显著减缓了MPS中枢神经系统疾病进展。此外，Kumar等人表明，小胶质细胞pyroptosis相关蛋白的表达增加，通常与错误折叠的蛋白聚集体共定位，可能为不同神经退行性疾病的进展提供平台，以及组蛋白和非组蛋白的表观遗传和翻译后修饰，最终加速神经退行性变[64]。通过基因表达微阵列和实时定量逆转录酶-聚合酶链反应，已证明在MPS III-B型小鼠大脑中许多免疫调节基因显著上调，涉及广泛范围的免疫细胞，证明了将阿那白滞素（重组人IL-1Ra，已在许多炎症疾病中显示出卓越效果）重新用作桑菲利波综合征的同情/标签外药物的合理性[65]。目前，使用IL-1拮抗剂靶向IL-1是NLRP3炎性体为基础的自身炎症疾病和NLRP3相关疾病的合乎逻辑的治疗方法，如直接由NLRP3变异获得功能引起的冷吡啉相关周期综合征[66,67]。阿那白滞素作用于IL-1α和IL-1β，已成功用于管理最严重的冷吡啉相关周期综合征患者的神经表现，这些患者表现出明显的IL-1介导的慢性脑膜病[68]。
已使用基于基因治疗的方法来靶向MPS III-A型中的IL-1依赖性神经表现并研究其对神经炎症的影响：Parker等人通过慢病毒介导的造血干细胞基因治疗在MPS III-A型小鼠中使用过表达IL-1Ra来减弱IL-1信号，从而预防工作记忆缺陷并减轻脑胶质细胞活化；移植后2个月，确认移植小鼠血浆中IL-1Ra表达更高，并且与非移植对照组相比，大脑中也有显著的IL-1Ra表达[69]。此外，Polgreen等人在MPS III型患者中启动了一项阿那白滞素的II/III期临床试验，旨在测试其安全性、耐受性以及对神经行为结果和生活质量测量的影响：招募了23名年龄在6-26岁之间的患者，其中15名在第8周或第16周需要增加剂量；阿那白滞素的给药改善了神经行为和功能结果，仅伴有轻微的注射部位反应[70]。
甚至使用NLRP3炎性体的小分子MCC950等药理学抑制剂也可能控制MPS中的神经炎症，阻断先天免疫细胞中的经典和非经典NLRP3激活，防止NLRP3诱导的ASC寡聚化，并减少IL-1β和IL-18释放[71]。另一种抑制NLRP3-NLRP3相互作用和ASC寡聚化的分子可能是抗过敏药物曲尼斯特，已显示可抑制肥大细胞细胞因子释放、纤维增生性气道变化、巨噬细胞浸润、上皮细胞转化以及NLRP3激活[72]。其他免疫调节干预措施，如针对抗原呈递细胞CD80和CD86的共刺激阻断（使用细胞毒性T细胞淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白（abatacept）），或通过针对CD52的重组人源化单克隆抗体（alemtuzumab）耗竭淋巴细胞和单核细胞，或通过克拉屈滨等特定药物（脱氧腺苷的核苷类似物）进行B和T淋巴细胞的累积抑制后免疫细胞重建，正在成为溶酶体贮积障碍的新选择，尽管该领域专家建议应通过"个性化"试验对这些新治疗进行个体评估[73,74]。有不同正在进行的研究专门针对已确诊桑菲利波综合征的患者，以评估其疾病自然病程和进展，并确定可用于未来研究的潜在替代终点，这些研究与标准化的临床、生化、神经认知、发育和影像学测量相结合；其中一些试验正在进行中（见表2）。
7. 结论
MPS患者中枢神经系统内免疫反应启动和持续的机制尚未完全阐明，神经病变型MPS的潜在先天免疫特征仍有待精确揭示。然而，越来越多的证据表明，神经炎症是许多神经系统疾病中极为重要的致病机制，TLR4/IL-1依赖性引发，NLRP3炎性体组装激活，随后IL-1β/IL-18成熟和pyroptosis，是引发桑菲利波综合征中神经认知下降和行为异常的决定因素[75]。未代谢HS的逐渐积累和高度硫酸化HS片段的产生被识别为危险信号，引发一系列炎症级联反应，由TLR4激活启动，其特征是中枢神经系统内促炎细胞因子的过度分泌，导致小胶质细胞和星形胶质细胞功能障碍。靶向小胶质细胞pyroptosis可能为神经退行性疾病提供潜在策略，阿那白滞素等免疫调节药物可能成为管理神经病变型MPS（如桑菲利波综合征）的有前景工具，旨在最小化这些复杂患者的未满足需求。
进一步研究将有助于我们理解先天免疫系统如何表征MPS III型中的神经炎症，最终实现患者治疗策略和生活质量的个体化。
作者贡献
概念化，D.R.；方法学，D.R.和C.V.；验证，D.R.和C.V.；正式分析，C.V.；写作—初稿准备，C.V.；写作—审阅和编辑，D.R.；监督，D.R.和C.V.所有作者已阅读并同意发表版本的手稿。
资金
本研究未获得外部资金。
机构审查委员会声明
不适用。
知情同意声明
已获得患者法定监护人的书面知情同意以发表本文。
数据可用性声明
不适用。
致谢
作者感谢意大利罗马圣心天主教大学周期性发热和罕见疾病研究中心。
利益冲突
作者声明无利益冲突。
图1. 一名被诊断为桑菲利波综合征的女童在2岁（A）、3岁（B）、5岁（C）、6岁（D）、8岁（E）和10岁（F）时拍摄的照片；她的父母因社交互动贫乏、严重睡眠障碍、癫痫以及约4岁开始的精神运动退化而多次寻求临床咨询。通过皮肤活检和外周血白细胞特异性酶活性测量，在7岁时确立了黏多糖贮积症III-A型的诊断。该儿童的父母均已书面同意发表其女儿的照片。
图2. 黏多糖贮积症III型患者小胶质细胞和星形胶质细胞中肝素硫酸盐/TLR4/白细胞介素-1依赖性引发NLRP3炎性体，由此引发基于白细胞介素-1的神经炎症。注：HS：肝素硫酸盐；IL-1β：白细胞介素-1β；MIP-1α：巨噬细胞炎症蛋白-1α；mRNA：信使核糖核酸；NLRP3：核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含吡喃结构域3；TLR4：Toll样受体4。
表1. 人类黏多糖贮积症的一般细节。
MPS亚型 | 别名 | 致病基因 | 缺乏的酶 | 累积的氨基糖苷聚糖 | 一般临床表现
--- |---|---|---|---|---
I-H | 赫勒 | IDUA | α-L-艾杜糖苷酶 | DS, HS | 面部粗糙，严重智力障碍，身材矮小，多发性骨发育不良，器官肿大，角膜混浊，心脏瓣膜异常
I-S | 谢伊 | IDUA | α-L-艾杜糖苷酶 | DS, HS | 关节僵硬，中度骨骼异常，角膜混浊，神经系统发育正常
I-HS | 赫勒-谢伊 | IDUA | α-L-艾杜糖苷酶 | DS, HS | 与赫勒病相比临床表现较轻
II | 亨特 | IDS | 艾杜糖2-硫酸酯酶 | DS, HS | 面部粗糙，身材矮小，骨骼畸形，器官肿大，心脏瓣膜异常，听力损失
III-A | 桑菲利波 | SGSH | N-磺基葡糖胺磺基水解酶 | HS | 面部粗糙，神经发育严重倒退，自闭症样行为
III-B | 桑菲利波 | NAGLU | α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶 | HS | 面部粗糙，神经发育严重倒退，自闭症样行为
III-C | 桑菲利波 | HGSNAT | α-葡萄糖胺-N-乙酰转移酶 | HS | 面部粗糙，神经发育严重倒退，自闭症样行为
III-D | 桑菲利波 | GNS | N-乙酰葡糖胺-6-硫酸酯酶 | HS | 面部粗糙，神经发育严重倒退，自闭症样行为
IV-A | 莫基奥A | GALNS | N-乙酰半乳糖胺6-硫酸酯酶 | KS, CS | 面部粗糙，严重身材矮小，骨骼异常，鸡胸，关节活动过度，角膜混浊，听力损失，神经系统发育正常
IV-B | 莫基奥B | GLB1 | β-半乳糖苷酶1 | KS | 面部粗糙，身材矮小，骨骼异常，关节活动过度，角膜混浊，听力损失，神经系统发育正常
VI | 马罗特-拉米 | ARSB | N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶 | DS | 面部粗糙，多发性骨发育不良，器官肿大，角膜混浊，听力损失，神经系统发育正常
VII | 斯莱 | GUSB | β-葡萄糖醛酸酶 | DS, HS, CS | 面部粗糙，身材矮小，严重智力障碍
IX | 纳托维奇 | HYAL1 | 透明质酸酶 | HA | 软组织肿块，轻度身材矮小，关节活动受限，易患耳部感染
CS = 硫酸软骨素；DS = 硫酸皮肤素；HA = 透明质酸；HS = 肝素硫酸盐；KS = 硫酸角质素。
表2. 针对黏多糖贮积症III型（桑菲利波综合征）患者已完成或正在进行的一些临床试验列表。
研究编号 | 目标 | MPS类型 | 赞助商 | 站点 | 状态
--- |---|---|---|---|---
NCT06567769 | 通过脑室内通路装置给药的重组人肝素N-硫酸酯酶的安全性、耐受性、疗效、药代动力学和药效学（1期研究） | III-A | GC Biopharma Corp | 多中心 | 招募中
NCT02053064 | 通过脑内SAF-301基因治疗治疗患者的长期随访 | III-A | Lysogene | 荷兰阿姆斯特丹；英国曼彻斯特 | 已完成（4名患者）
NCT02060526 | 通过鞘内药物递送的重组人肝素-N-硫酸酯酶在随机对照开放标签研究中的安全性和有效性（2期研究） | III-A | Shire | 多中心 | 已完成（21名患者）
NCT04360265 | UX111（先前称为ABO-102）的安全性、耐受性和有效性 | III-A | Ultragenyx Pharmaceutical Inc | 多中心 | 邀请入组
NCT01299727 | 重组人肝素N-硫酸酯酶通过鞘内给药的长期安全性和临床结果（开放标签扩展研究HGT-SAN-055） | III-A | Takeda（Shire） | 荷兰阿姆斯特丹；英国曼彻斯特 | 已完成（12名患者）
NCT01509768 | 疾病自然病程 | III-B | Shire | 多中心 | 已完成（19名患者）
NCT03300453 | 在开放标签研究中通过腺相关病毒载体递送含人N-乙酰氨基葡萄糖苷酶cDNA的脑内给药（1-2期研究） | III-B | UniQure Biopharma B.V. | 单中心（法国巴黎Kremlin-Bicetre Cedex） | 已完成（4名患者）
NCT05825131 | 回顾性和前瞻性自然史 | III-C | Phoenix Nest | 法国Bron；美国德克萨斯州达拉斯 | 招募中
NCT05648851 | 回顾性和前瞻性自然史 | III-D | Phoenix Nest | 单中心（美国纽约） | 已完成（10名患者）
【全文结束】
