科学家正尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮及其他破坏性自身免疫疾病——通过重编程患者失调的免疫系统。
当人体免疫细胞攻击自身而非提供保护时，当前疗法仅能抑制这种"友军误伤"却无法解决根本病因。患者需终身服用昂贵药物，包括药片、注射剂或输液，且常伴随严重副作用——更常见的是，药物无法有效控制疾病发展。
"我们正进入一个新时代，"约翰斯·霍普金斯大学风湿病学家马克斯米利安·科尼格博士表示，他正在研究部分潜在新疗法。这些方法提供"以我们前所未见的方式控制疾病的可能性"。
研究人员正以多种方式改造功能失调的免疫系统，而非仅仅抑制它，旨在实现比现有疗法更强大更精准的效果。这些方法目前高度实验性，且因潜在副作用，现阶段主要适用于已耗尽常规治疗手段的患者。但参与早期研究的人们正抓住希望的曙光。
"我的身体到底怎么了？"纽约35岁的米莱迪·冈萨雷斯回忆道，当时她因日常狼疮疼痛无法缓解而崩溃哭泣。24岁确诊后，她的疾病持续恶化，开始攻击肺部和肾脏。去年7月，当她在纽约大学朗格尼健康中心的医生建议她参与一项源自癌症治疗的试验时，她呼吸困难，需要他人搀扶才能站立行走，甚至无法抱起3岁儿子。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定"我选择相信你"。经过数月治疗，她逐渐恢复精力和体力。"我现在能真正奔跑，能追着孩子跑，"已摆脱疼痛和药物的冈萨雷斯说，"我甚至忘了做回自己是什么感觉。"
"活体药物"重置失控免疫系统
CAR-T疗法最初为清除难治性血癌而开发。但在白血病和淋巴瘤中出错的细胞——名为B细胞的免疫细胞——在多种自身免疫疾病中以不同方式发生紊乱。
美国小鼠实验表明CAR-T可能对这些疾病有效。随后，德国埃尔朗根-纽伦堡大学的格奥尔格·谢特博士将其用于一名常规治疗失败的重症年轻狼疮患者。自2021年3月单次输注后，该患者持续缓解且无需其他药物。
上月，谢特在美国风湿病学会会议上报告，其团队逐步治疗了数十名更多患者，涉及肌炎和硬皮病等疾病——目前复发案例极少。霍普金斯大学的科尼格回忆称，这些早期结果"令人震惊"。
这引发了全球临床试验热潮，美国及海外正针对日益增多的自身免疫疾病测试CAR-T疗法。
其原理是：从患者血液中分离出名为T细胞的免疫战士，送至实验室进行编程以摧毁其B细胞"亲属"。在化疗清除额外免疫细胞后，数百万份这种"活体药物"被重新输注回患者体内。
专家指出，尽管自身免疫药物可靶向特定B细胞，却无法清除体内深藏的细胞。CAR-T疗法同时针对问题B细胞和可能失控的健康B细胞。谢特推测，深度清除能重置免疫系统，使新生的B细胞恢复健康。
其他重编程失控细胞的方法
CAR-T疗法过程艰辛、耗时且昂贵，部分原因在于其定制化特性。一项CAR-T癌症治疗费用可达50万美元。目前部分企业正在测试"即用型"版本，使用健康供体细胞预先制备。
另一种方法聚焦今年诺贝尔奖核心的"和平卫士"细胞——调节性T细胞。这类稀有T细胞亚群能抑制炎症并遏制错误攻击健康组织的其他细胞。部分生物技术公司正在改造类风湿关节炎等患者细胞，不像CAR-T那样进行摧毁，而是用于平息自身免疫反应。
科学家们还在改造另一种癌症疗法——T细胞衔接剂药物，这类药物无需定制工程。埃尔朗根的里卡多·格里斯哈伯-布耶博士（与谢特合作并研究CAR-T替代方案）解释称，这些实验室制造的抗体如同"媒人"，可引导人体现有T细胞靶向产生抗体的B细胞。
上月，格里斯哈伯-布耶报告对10名干燥综合征、肌炎和系统性硬化症等疾病患者使用替西妥单抗药物，除一人外其余均显著改善，六人实现无药缓解。
下一代精准治疗方案
霍普金斯大学的科尼格旨在实现更高精度，避免清除大范围免疫系统，仅靶向"真正造成损害的极小部分失控细胞"。
科尼格解释，B细胞具有类似生物条形码的标识符，显示其可能产生错误抗体。其团队正尝试设计T细胞衔接剂，仅标记"坏"B细胞进行清除，保留健康B细胞以对抗感染。
在霍普金斯大学另一实验室，生物医学工程师乔丹·格林正开发借助信使RNA（mRNA）——即新冠疫苗所用遗传密码——指导免疫系统自我重编程的方法。
格林实验室的电脑屏幕上，色彩斑斓的光点如星系般闪烁。这是展示小鼠胰腺中胰岛素生成细胞的生物图谱：红色标记摧毁胰岛素的失控T细胞，黄色代表和平卫士调节性T细胞——且数量处于劣势。
格林团队计划利用mRNA指示特定免疫"指挥官"抑制坏T细胞并增派和平卫士。他们将mRNA封装在可生物降解的纳米颗粒中，像药物般注射。格林表示，当正确免疫细胞接收信息后，有望"不断分裂增殖，形成健康细胞大军来治疗疾病"。
若星系状图谱中红色减少黄色增多，即表明方法奏效。人体研究预计还需数年。
能否预测自身免疫疾病并延缓或预防？
科罗拉多大学安舒茨分校的凯文·迪恩博士表示，1型糖尿病药物"正开辟新路径"。
1型糖尿病逐步发展，血液检测可发现潜在患者。替利珠单抗药物已获批用于延缓首发症状，通过调节失控T细胞延长胰岛素分泌。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法阻断关节破坏性疾病。约30%携带特定自体反应抗体者最终会发展为类风湿关节炎。一项新研究追踪此类人群七年，绘制出关节肿胀疼痛前数年的免疫变化图谱。
迪恩称，这些变化是潜在药物靶点。在研究人员寻找测试化合物的同时，他正主导名为"StopRA: National"的另一项研究，以发现并研究更多高风险人群。
在所有这些领域，仍有大量研究待完成且无确定性保障。CAR-T的安全性及其效果持续时间存疑，但其测试进展最为领先。
佛罗里达州博卡拉顿60岁的艾莉·鲁宾与狼疮抗争三十年，包括脊髓受攻击时的危及生命的住院治疗。但当她同时罹患淋巴瘤时，CAR-T疗法成为可能——尽管严重副作用延迟了康复，下月将迎来癌症与狼疮均无迹象的两周年。
"我只记得某天醒来突然想，'天啊，我再也不觉得病了，'"她说。
此类结果令研究人员充满希望。霍普金斯大学的科尼格表示："我们从未如此接近——虽然我们不愿说出口——潜在的治愈可能。未来十年将彻底永久改变我们的领域。"
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