摘要
目的综述
急性心肌梗死(AMI)以慢性炎症为前兆，并伴随着急慢性炎症(AoCI)的过度爆发。本综述描述了从将动脉粥样硬化理解为慢性炎症性疾病，到近期努力优化AMI患者的抗炎治疗的发展过程。本文重点介绍了在选择AMI患者以从早期抗炎治疗中获得最大益处方面面临的挑战和机遇。
最新发现
大型结局试验已证实炎症在动脉粥样硬化中的因果作用。此后，几项较小的试验试图将针对残余炎症风险的抗炎治疗概念应用于AMI后急慢性炎症的动态早期阶段。现有证据强调了选择具有高炎症负担患者的必要性。大型AMI的替代标准（如血管造影或心电图标准），以及新型即时护理生物标志物检测，可能有助于选择具有特别升高急慢性炎症的患者。此外，AMI伴发促炎后遗症（如心房颤动、急性心力衰竭、左心室血栓）的患者可能从抗炎治疗中获得双重益处。
总结
对AMI后急性和慢性炎症过程机制和动态的更好理解，可能有助于优化对AMI患者的早期抗炎治疗。
引言
本综述旨在阐明将抗炎治疗主题从动脉粥样硬化疾病推进到急性心肌梗死(AMI)动态环境中的前景与挑战。通过引入急慢性炎症这一术语，本文强调了慢性炎症负担以及心肌缺血和再灌注过程中急性过度炎症爆发在此背景下的重要性。借鉴先前研究的经验，本综述讨论了如何通过解决促动脉粥样硬化和促炎合并症（如慢性肾病或既往AMI）来选择具有高慢性炎症负担的患者。此外，本文提出了一个诊断工具箱的论点，用于识别AMI早期阶段具有特别高水平急性炎症过度的患者，目的是确定最适合接受早期、靶向抗炎治疗的AMI患者。
炎症——从动脉粥样硬化到急性心肌梗死
急性心肌梗死以慢性炎症为前兆，并可能导致急性、过度的炎症。虽然AMI后的一些炎症活动可能有益于促进坏死碎片的清除和随后的心肌愈合，但过度炎症可能导致继发性损伤。正如瑞士医生帕拉塞尔苏斯500年前所教导的，"万物皆有毒"，"只有剂量使事物不成为毒物"。病理学家鲁道夫·魏尔啸在1856年首次认识到动脉粥样硬化是一种具有明显炎症性质的疾病。在过去的三十年中，动脉粥样硬化的炎症方面已在实验环境中得到详细探索和表征，随后在人类动脉粥样硬化研究中取得进展。最近，炎症不仅被认识为动脉粥样硬化发生的病理生理标志，而且也被认为是AMI的触发因素和直接有害后果。
急慢性炎症——急性心肌梗死中的首批抗炎试验
本世纪初，首次尝试利用AMI背景下急慢性炎症(AoCI)的概念。图1按时间顺序展示了该领域的一系列试验，突出了从这些试验中可能吸取的经验教训。COMMA（补体抑制在经血管成形术治疗的心肌梗死中）试验测试了早期补体抑制剂pexelizumab（C5补体抑制剂）对960名接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的效果。虽然未显示梗死面积减少，但该试验显示接受研究药物的患者死亡率降低。随后进行了一系列小规模临床试验，包括VCU-ART 1（弗吉尼亚联邦大学阿那白滞素重塑试验）和VCU-ART 2试点研究，以及MRC-ILA Heart研究。这些研究提供了引人入胜的数据，分别测试了阿那白滞素（白细胞介素[IL]-1受体拮抗剂）对STEMI和非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者的效果。
图1：急慢性炎症：从动脉粥样硬化到急性心肌梗死。早期，几项小规模试验研究了炎症在AMI后早期阶段的作用，成效不一。CANTOS证明了在AMI后较晚阶段抑制IL-1β与改善患者结局之间的因果联系。与CIRCUS和CIRT一起，这些研究表明有针对性的窄谱抗炎治疗可能优于广谱抗炎治疗。ASSAIL-MI提高了人们对在AMI后动态早期阶段适当地调整抗炎治疗时机重要性的认识。最近在动脉粥样硬化慢性环境中的试验实施了几种策略来增加研究人群的炎症负担，特别是通过选择CKD患者。未来研究计划实施从过去学到的经验：ARTEMIS力求成为首个测试IL-6抑制对AMI后患者结局影响的试验。ZEUS、ATHENA和HERMES将这一概念扩展到动脉粥样硬化和心力衰竭的慢性环境中。这些试验将在建立针对AMI后急慢性炎症的最佳抗炎治疗方案方面奠定重要里程碑。(N)STEMI，(非)ST段抬高型心肌梗死；AMI，急性心肌梗死；AoCI，急慢性炎症；CKD，慢性肾病；CMR，心脏磁共振；IL，白细胞介素；RIR，残余炎症风险。
CIRCUS（环孢素是否改善ST段抬高型心肌梗死患者的临床结局）试验提供了重要但负面的证据，该试验中早期给予环孢素对970名STEMI患者的临床结局无益处。
这些早期试验突显了在AMI动态环境中定制有效抗炎治疗所面临的挑战：
(1) 抗炎治疗与受损宿主防御是否存在安全问题？
(2) 应针对哪些病理生理相关通路？
(3) 治疗的最佳时间窗口是什么？
(4) 哪些患者从抗炎治疗中获益最多？
该领域的里程碑是在2017年，当时CANTOS（卡那单抗抗炎血栓结局研究）证明了抑制白细胞介素(IL)-1β在>10,000名AMI后1个月且炎症标志物持续升高的患者中的因果作用。CANTOS显示主要心血管事件(MACE)减少，突显了靶向残余炎症风险(RIR)的相关性。同样，COLCOT（秋水仙碱心血管结局试验）显示，在AMI后30天内给予低剂量秋水仙碱可改善心血管结局。
两项试验均证明在AMI后靶向RIR可改善结局。然而，问题仍未解答：在AMI的急性环境中，早期过度炎症爆发的减弱是否有益？
感染患者——治疗与否
CANTOS还教会我们注意安全，显示接受抗炎治疗的患者严重感染率较高，尽管数值上仍然较低。在大多数研究AMI抗炎治疗的试验中，有慢性、复发性或持续感染病史的患者被排除在外，因为在这种情况下抗炎治疗可能会促进感染并发症。尽管抗炎治疗可能会损害宿主防御并使患者易受严重感染（如CANTOS所示），但抗炎治疗也可能对选定的严重系统性感染（如肺炎或败血症）患者产生有益效果。
此外，急性感染可能既触发冠状动脉血栓形成，又加剧AMI的炎症反应。在记住适当宿主防御重要性的同时，由感染触发或与感染同时发生的AMI环境中的抗炎治疗可能会证明是有益的。
选择正确的靶点
2018年，CIRT（心血管炎症减少试验）——一项研究低剂量甲氨蝶呤对冠心病高危患者影响的大型试验——显示无益处，既不能降低促炎生物标志物，也不能减少MACE。考虑到背景，有针对性的窄谱抗炎治疗（如CANTOS中的抗IL-1β）可能优于广谱抗炎治疗（如CIRCUS和CIRT中的环孢素或甲氨蝶呤）。随着CANTOS的出现，与IL-1细胞因子家族相关的通路引起了兴趣。在相同的病理生理通路内工作，ASSAIL-MI（评估抗IL-6治疗对心肌梗死的影响）的研究人员选择通过使用tocilizumab阻断IL-6受体来靶向IL-6介导的信号传导，用于STEMI患者。这项小型2期研究显示心肌挽救增加，通过心脏磁共振(CMR)评估。
除了分子通路外，研究正在扩展到靶向可能有害的炎症细胞：一项小型1/2a期试验证明了通过抗CD20抗体利妥昔单抗抑制B细胞的安全性，这一概念值得进一步探索。
尽管被认识为关键的病理生理过程，AMI后炎症的确切机制，包括细胞主角和分子通路，仍未完全理解。现代工具，如多组学因子分析来结合细胞、分子和临床数据，有望为AMI中的免疫炎症景观提供新颖、令人兴奋的见解。
把握正确时机
ASSAIL-MI提出了一个关于在AMI后靶向早期过度炎症的最佳时间窗口的突出观点。该研究纳入了症状发作后6小时内就诊的STEMI患者。有趣的是，有益效果仅限于症状发作后>3小时就诊的患者。可以设想，在缺血时间过短（症状发作后<3小时）的情况下，及时再血管化减少了心肌损伤量，从而减少了随后的炎症爆发程度。因此，抗炎治疗对AMI患者有效的最低时间窗口可能存在。问题仍然存在：是否有一个上限时间窗口，在此之前应给予抗炎治疗，以捕捉AMI后的早期炎症高峰。
这个问题仍未解答。然而，值得注意的是，VCU-ART 1和2两项试点试验均纳入了症状发作后24小时内就诊的患者，而最近的VCU-ART 3试验选择将纳入限制在症状发作后12小时内就诊的患者。未来的研究可能希望更详细地探索AMI后的生物标志物动力学，以缩小此环境中抗炎治疗的最佳时间窗口。
选择炎症负担增加的患者
针对AMI患者的优化抗炎治疗可能希望解决炎症的慢性和急慢性两方面。针对升高的慢性炎症负担，慢性肾病(CKD)患者特别值得关注。在CANTOS中，CKD亚组患者（定义为估计的肾小球滤过率(eGFR)<60 ml/min/1.73 m²）从卡那单抗抗炎治疗中显示出增加的益处。基于这一推理，RESCUE试验成功测试了ziltivekimab（IL-6配体抗体）的效果，显示在CKD患者和基线炎症升高（定义为高敏C反应蛋白(hsCRP)≥2 mg/l，与CANTOS相同）中炎症和血栓形成的生物标志物降低。这些试验的有希望结果为正在进行的ZEUS（Ziltivekimab心血管结局研究）试验铺平了道路，这是一项大型结局试验，评估ziltivekimab对CKD和基线炎症升高的患者心血管结局的影响。
迄今为止，增加的基线炎症定义依赖于hsCRP的测量，这是IL-6下游的炎症生物标志物。在CANTOS中，对患者结局的影响与IL-6和hsCRP水平的降低成正比。位于IL-1–IL-6通路下游并在肝脏中产生的hsCRP，在急性炎症触发时表现出延迟动力学。CANTOS、RESCUE和ZEUS都包括具有慢性炎症和最小动态变化的患者，用于评估基线炎症的生物标志物的差异动力学可能发挥不太重要的作用。然而，在AMI后炎症的急性阶段，生物标志物动力学变得重要。在此环境中，用于早期炎症反应的上游生物标志物的即时检测(POCT)，例如IL-6，可能更适合量化AoCI。这一概念仍有待在临床试验中测试。
AMI伴发促炎后遗症中的AoCI——一石二鸟
AMI可能伴随一系列并发症，包括心律失常、心腔内血栓形成以及急性心力衰竭。虽然我们已将AMI确立为过度有害AoCI的实例，但其后遗症可能会进一步加剧有害的促炎状态。
心房颤动
心房颤动(AF)是AMI后最常见的观察到的心律失常，较高的肌钙蛋白水平（提示较大的心肌梗死）是AMI后新发AF(NOAF)的独立预测因子。此外，AMI后NOAF与更高的死亡率相关。在AF患者中（无论是否既往有AMI），促炎生物标志物如IL-6、hsCRP或中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)与更差的结局相关。
基于这些发现，几项试验已在AF患者中实施抗炎治疗——例如，秋水仙碱一致地减少了肺静脉隔离后AF的复发。因此，AMI伴发NOAF的患者可能从抗炎治疗中获得双重益处。
心力衰竭
类似推理可应用于AMI的促炎后遗症——急性心力衰竭(AHF)。AHF是AMI患者中的常见并发症。如果存在，它与AMI后更差的结局相关，如更高的死亡率和增加的再住院率。在AHF环境中，升高的炎症生物标志物，如IL-6和NLR，与不良预后相关。这些发现促使启动了在心力衰竭患者中实施抗IL-6策略的大型临床试验，特别是ATHENA和HERMES。这些试验将提供有关抗炎治疗在心力衰竭环境中价值的见解。转向AMI后环境，CANTOS在这方面提供了第一个提示，显示在AMI后晚期进行抗炎治疗可减少心力衰竭相关住院。然而，早期抗炎治疗在AMI伴发AHF环境中的价值仍有待探索。
左心室血栓
左心室(LV)血栓形成是大型AMI的危险且可能被低估的并发症。虽然报告的数字各不相同，但急性前壁STEMI患者显示出特别高的LV血栓发生率（高达20%）。LV血栓的存在与MACE独立相关。在STEMI患者中，hsCRP与LV血栓的存在相关。反过来，有实验证据表明血栓形成本身导致促炎激活。Burzynski等人显示凝血酶激活IL-1α，强调了凝血和免疫系统之间的直接联系。因此，对AMI患者的抗炎治疗可能再次发挥双重有益作用。然而，早期抗炎治疗是否减少AMI后LV血栓形成仍有待测试。
在急性心肌梗死中靶向急慢性炎症——正确实施
可以从哪些经验中得出以推进AMI中AoCI的治疗？ARTEMIS旨在作为AMI中的首个抗炎3期试验回答许多这些问题。作为一项大规模结局研究，ARTEMIS将调查ziltivekimab对AMI患者的影响。该研究的纳入和排除标准解决了本综述提出的许多关键点。ARTEMIS计划纳入症状发作后12小时和24小时内就诊的STEMI和NSTEMI患者。研究药物将在STEMI或NSTEMI患者随机化后最晚36小时和48小时内给予。这个时间窗口是否能捕捉到AMI后的急性炎症爆发仍有待确定。
ARTEMIS旨在优先选择具有高动脉粥样硬化和炎症负担的患者，要求患者满足以下至少一个标准：既往AMI、既往冠状动脉血运重建、2型糖尿病、CKD（eGFR≥15且<60 ml/min/1.73 m²）、既往缺血性卒中、颈动脉或外周动脉疾病、多支冠状动脉疾病，或STEMI患者的前壁AMI。
是否可以通过即时生物标志物评估（例如IL-6或NLR）进一步优化患者选择仍有待观察。此外，ARTEMIS排除了急性失代偿性心力衰竭(ADHF)患者，临床定义为Killip III级或IV级。由于AMI和ADHF都表现为上述过度有害炎症的环境，该研究将无法回答抗炎治疗在AMI伴ADHF环境中是否可能有益的问题。
通过其设计，ARTEMIS同时解决了急性和慢性炎症。这将不允许区分抗炎治疗对慢性炎症的影响与其对AMI后急性炎症爆发的影响。作为ARTEMIS的补充，研究专门针对急性炎症爆发的相对贡献的研究可能会提供有价值的见解。
最后，仍有待测试的是，AMI患者中梗死面积大的患者是否从抗炎治疗中优先获益。由于炎症是在AMI期间对缺血性心肌细胞坏死的反应而产生的，具有更多坏死的较大梗死可能引起增加的炎症。因此，大梗死患者可能从抗炎治疗中获得更多益处。早期试验显示中性粒细胞计数与梗死面积相关。这一想法从一项将生物标志物与CMR测量的梗死面积相关联的试验中得到进一步支持。该研究表明，在测试的131种蛋白质中，IL-6水平是梗死面积的最强预测因子之一。这些发现支持了IL-6的即时检测(POCT)可能提供有价值的工具来选择适合抗炎治疗的AMI患者的观点。除了POCT生物标志物评估外，还可考虑其他标准来选择梗死面积大的患者。这些标准可能包括但不限于血管造影标准，如PCI前心肌梗死溶栓(TIMI)冠状动脉血流，病变位置，或心电图标准如ST段变化。
结论——接受早期抗炎治疗的理想AMI患者
基于上述背景，我们总结出最适合接受抗炎治疗的AMI患者的特征（图2）：
图2：AMI环境中接受抗炎治疗的理想患者。AMI患者在呈现高炎症负担时可能从抗炎治疗中获益最多。总体炎症负担可细分为其慢性成分和急慢性成分。导致慢性炎症负担的因素可能包括既往AMI，包含残余炎症风险，以及促进促动脉粥样硬化和因此促炎状态的因素，如CKD、糖尿病和外周动脉疾病。决定急慢性炎症的因素可能包括梗死面积、AMI的促炎急性后遗症（如新发心房颤动、急性心力衰竭或左心室血栓）的存在，以及症状发作后的就诊时间。此外，IL-6或NLR等关键生物标志物的即时检测可能完善急慢性炎症的定义，并有助于识别AMI后抗炎治疗的最佳候选患者。
这样的患者将具有高负担的慢性炎症。后者可能由既往AMI和/或PCI引发，包含残余炎症风险，以及如CKD和糖尿病等促动脉粥样硬化和因此促炎的合并症。
在这一慢性炎症负担之上，早期抗炎治疗的理想患者应呈现高水平的急慢性炎症。在AMI后炎症的动态早期阶段，选择适当的抗炎治疗给药时间窗口可能起着至关重要的作用。给予过早，可能尚未发展出足够的炎症可作用；给予过晚，炎症爆发可能已未经治疗而过去，其损害已经形成。此外，如果存在一个或多个促炎AMI后遗症（如新发心房颤动、急性心力衰竭或左心室血栓），AMI患者可能特别从抗炎治疗中获益。最后，IL-6或NLR等关键生物标志物的即时检测可能为预测AMI患者对抗炎治疗的反应提供一个有价值的工具。
这些考虑可能有助于优化对AMI患者的抗炎治疗，特别是在AMI后急慢性炎症的高度动态早期阶段。
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