艾克雷帕汀在治疗精神分裂症相关认知障碍方面被发现无效
关键要点
- 艾克雷帕汀（一种甘氨酸转运体1抑制剂）在3期临床试验中与安慰剂相比，未能显著改善精神分裂症患者的认知功能。
- 试验涉及1835名患者，主要和次要终点均显示治疗组与安慰剂组之间无显著差异。
- 两组不良事件发生率相似，且无试验相关死亡，表明艾克雷帕汀具有良好的耐受性。
- 该研究表明，仅靶向调节NMDA受体功能可能不足以治疗精神分裂症患者的认知障碍。
在对3项3期临床试验的分析中，艾克雷帕汀对精神分裂症成年患者的认知障碍未显示出显著改善。该药物耐受性良好，但未能导致精神分裂症患者认知功能的显著变化。
该分析包括CONNEX 1、2和3试验——所有这些均为在41个国家开展的随机、双盲、安慰剂对照3期研究。纳入患者年龄在18至50岁之间（平均34.7岁），1835名患者至少接受了一剂药物治疗，1602名患者完成全程治疗。在全部3项试验招募的患者中，1207名（66%）为男性，629名（34%）为女性；903名（49%）为白人，558名（30%）为亚洲人；67%为非西班牙裔或拉丁裔。
符合条件的患者依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）被诊断为精神分裂症，存在功能障碍（由研究者判定），阳性与阴性症状量表显示轻度至中度阳性症状，并正在接受1至2种抗精神病药物（排除氯氮平）的稳定剂量治疗。基线时，70%患者服用1种抗精神病药物，30%服用2种。部分患者除研究药物/安慰剂外，还联用其他药物：抗抑郁药（27%）、抗胆碱能药（15%）、苯二氮卓类及其衍生物（20%）和抗癫痫药（5%）。排除标准包括：除精神分裂症外的DSM-5诊断、非精神分裂症导致的认知障碍、近一年内自杀行为、近三月内哥伦比亚自杀严重程度评定量表5型自杀意念，或中至重度物质使用障碍病史（依据DSM-5定义）。
患者以1:1比例随机分配，每日口服10毫克艾克雷帕汀或安慰剂，持续26周。主要终点为第26周时精神分裂症认知障碍测量与治疗研究共识认知量表（MCCB）总体复合T分数相对于基线的变化。疗效分析基于随机选择的患者，安全性评估包括不良事件监测。次要终点包括第26周精神分裂症认知评定量表（SCoRS）和虚拟现实功能能力评估工具调整总时间T分数的变化，以及第24周患者报告的精神分裂症认知障碍体验总分的变化。
第26周时，单个试验或汇总人群中，治疗组与安慰剂组均无显著差异。MCCB总体复合T分数的药物与安慰剂调整均差为0.127（P=0.63）。主要分析显示，艾克雷帕汀组MCCB分数基线调整均值变化为2.293，安慰剂组为2.166。SCoRS总分的次要分析在单个试验或汇总数据中均未显示统计学差异。66%治疗组和69%安慰剂组报告不良反应，最常见为神经系统疾病（头痛、嗜睡、头晕）和精神疾病（精神分裂症、失眠）。安慰剂组1名患者因抗精神病药物过量在试验期间死亡，2名患者在随访期分别因心肺骤停和药物过量死亡；所有死亡均判定与试验无关。艾克雷帕汀在治疗组耐受良好，安全性特征与2期研究结果一致。
艾克雷帕汀是一种新型选择性甘氨酸转运体-1（GlyT1）抑制剂，在啮齿动物实验中曾显示促认知作用，如改善工作记忆和社会识别记忆。精神分裂症的认知障碍等症状，被假说认为与NMDA受体功能低下导致的兴奋-抑制失衡相关。GlyT1抑制剂的作用机制是通过阻断甘氨酸再摄取以提高突触甘氨酸水平，从而增强谷氨酰胺能信号传导。
研究者指出："增加NMDA受体共激动剂甘氨酸或D-丝氨酸以纠正受体功能缺陷，可能不足以治疗广大精神分裂症患者群体中的认知障碍。"目前尚无获批用于治疗精神分裂症认知障碍的药物疗法。
参考文献
- Keefe RSE, Harvey PD, Correll CU, 等. 艾克雷帕汀治疗精神分裂症相关认知障碍的疗效和安全性（CONNEX项目）：三项3期随机对照试验结果. 柳叶刀·精神病学. 2025;12(12):906-920.
- Fleischhacker WW, Podhorna J, Groschl M, 等. 新型甘氨酸转运体抑制剂BI 425809每日一次治疗精神分裂症患者的疗效和安全性：一项双盲、随机、安慰剂对照2期研究. 柳叶刀·精神病学. 2021;8(3):191-201.
- Rosenbrock H, Desch M, Wunderlich G. 用于治疗精神分裂症相关认知障碍的新型GlyT1抑制剂艾克雷帕汀（BI 425809）的开发. 欧洲精神病学与临床神经科学档案. 2023;273(7):1557-1566.
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