科学家们正在尝试一种革命性新方法来治疗类风湿关节炎、多发性硬化症、狼疮和其他破坏性自身免疫疾病——通过重新编程患者失调的免疫系统。
当你的身体免疫细胞攻击你而不是保护你时，目前的治疗方法只能抑制这种"友军误伤"，但无法解决导致这一问题的根本原因。患者面临终身服用昂贵的药物、注射或输液，且有些严重副作用——而且往往这些药物不足以控制疾病。
"我们正进入一个新时代，"约翰霍普金斯大学研究可能新治疗方法的风湿病学家马克斯米利安·科尼格（Maximilian Konig）博士说。这些新方法提供了"以我们前所未见的方式控制疾病的机会。"
如何做到？研究人员正在以各种方式改变功能失调的免疫系统，而不仅仅是抑制它们，旨在比当前疗法更有效、更精确。
这些方法高度实验性，由于潜在副作用，到目前为止主要限于已经用尽当前治疗方法的患者。但参加早期研究的人们正抓住希望。
"我的身体到底出了什么问题？"35岁的纽约居民米莱迪·冈萨雷斯（Mileydy Gonzalez）回忆说，她因没有任何东西能缓解她日常的狼疮疼痛而哭泣。
24岁被诊断出患病后，她的疾病逐渐恶化，攻击她的肺和肾脏。冈萨雷斯呼吸困难，需要帮助才能站立和行走，去年7月，当她无法抱起3岁的儿子时，纽约大学朗格尼健康中心（NYU Langone Health）的医生建议她参加医院使用源自癌症治疗的研究。
冈萨雷斯从未听说过CAR-T疗法，但决定说："我会信任你。"在几个月内，她逐渐恢复了精力和力量。
"我实际上可以跑步，可以追着我的孩子跑，"现在无痛无药的冈萨雷斯说。"我已经忘记了做回自己的感觉。"
"活体药物"重置叛变免疫系统
CAR-T最初是为消灭难以治疗的血癌而开发的。但在白血病和淋巴瘤中出问题的细胞——被称为B细胞的免疫细胞——在许多自身免疫疾病中以不同方式出现问题。
美国在小鼠身上进行的一些研究表明CAR-T疗法可能有助于治疗这些疾病。随后在德国，埃尔兰根-纽伦堡大学（University of Erlangen-Nuremberg）的乔治·谢特（Georg Schett）博士对一名严重患病且其他狼疮治疗失败的年轻女性尝试了这种方法。自2021年3月以来，经过一次输注后，她一直处于缓解状态——无需其他药物。
上个月，谢特在一个美国风湿病学会会议上讲述了他团队如何逐步治疗了另外几十名患者，包括肌炎（myositis）和硬皮病（scleroderma）等其他疾病患者——到目前为止复发很少。
"那些早期结果令人震惊，"约翰霍普金斯大学的科尼格回忆道。
这些结果导致美国及国外针对越来越多的自身免疫疾病开展CAR-T疗法的临床试验激增。
工作原理：被称为T细胞的免疫士兵从患者血液中过滤出来并送往实验室，在那里它们被编程以摧毁其B细胞亲属。在进行一些化疗以消灭额外的免疫细胞后，这些"活体药物"的数百万份拷贝被重新输注回患者体内。
虽然自身免疫药物可以针对某些B细胞，但专家表示它们无法清除隐藏在体内深处的那些细胞。CAR-T疗法既针对有问题的B细胞，也针对可能最终失控的健康B细胞。谢特理论认为，深度清除会重置免疫系统，因此当新的B细胞最终形成时，它们是健康的。
重新编程叛变细胞的其他方法
CAR-T既艰苦、耗时又昂贵，部分原因是它是定制的。一种CAR-T癌症治疗可能花费50万美元。现在一些公司正在测试现货版本，提前使用健康捐赠者的细胞制成。
另一种方法使用了今年诺贝尔奖的核心——"和平卫士"细胞。调节性T细胞是T细胞的一个罕见子集，它们抑制炎症并帮助阻止其他错误攻击健康组织的细胞。一些生物技术公司正在对类风湿关节炎和其他疾病患者的细胞进行工程改造，不像CAR-T那样进行攻击，而是平静自身免疫反应。
科学家们还正在重新利用另一种癌症治疗药物，称为T细胞衔接剂（T cell engagers），不需要定制工程。埃尔兰根的里卡多·格里沙贝尔-布瓦耶（Ricardo Grieshaber-Bouyer）博士说，这些实验室制造的抗体就像媒人。它们重新引导身体现有的T细胞以靶向产生抗体的B细胞，格里沙贝尔-布瓦耶与谢特合作，也研究CAR-T的可能替代方案。
上个月，格里沙贝尔-布瓦耶报告称，他对10名患有干燥综合征（Sjögren's）、肌炎和系统性硬化症等各种疾病的患者使用了一种此类药物teclistamab。除一人外，其余都显著改善，六人进入无药缓解期。
下一代精准选择
约翰霍普金斯大学的科尼格的目标是更加精准，而不是消灭大范围的免疫系统，他针对"真正造成损害的那极小部分叛变细胞"。
科尼格说，B细胞有标识符，就像生物条形码，显示它们可以产生错误抗体。他实验室的研究人员正试图设计T细胞衔接剂，只标记"坏"B细胞进行破坏，留下健康的B细胞来对抗感染。
在约翰霍普金斯大学另一个实验室附近，生物医学工程师乔丹·格林（Jordan Green）正在设计一种方法，让免疫系统在信使RNA（mRNA）的帮助下重新编程自己，mRNA是用于COVID-19疫苗的遗传密码。
在格林的实验室，电脑屏幕上闪烁着明亮的彩色点，像银河系。这是一个生物地图，显示小鼠胰腺中产生胰岛素的细胞。红色标记破坏胰岛素产生的叛变T细胞。黄色表示那些和平卫士调节性T细胞——而且它们数量不足。
格林的团队旨在使用mRNA指示特定的免疫"将军"来控制坏T细胞并派出更多和平卫士。他们将mRNA包装在可生物降解的纳米颗粒中，可以像药物一样注射。格林说，当正确的免疫细胞收到信息时，希望它们会"分裂、分裂、再分裂，制造出一整支健康细胞大军，然后帮助治疗疾病。"
如果那个类似银河的地图显示红色减少而黄色增多，研究人员就知道它起作用了。人体研究还需要几年时间。
预测——以及延迟或预防？
科罗拉多大学安舒茨医学院（University of Colorado Anshutz）的凯文·迪恩（Kevin Deane）博士说，一种用于1型糖尿病的药物"正在开辟道路"。
1型糖尿病逐渐发展，血液检测可以发现正在发展该病的人。teplizumab药物疗程已获批准用于延迟首次症状，调节叛变T细胞并延长胰岛素生产。
迪恩研究类风湿关节炎，希望找到类似方法来阻断破坏关节的疾病。
血液中含有一种特定自身反应性抗体的人约有30%最终会发展为类风湿关节炎（RA）。一项新研究追踪了其中一些人七年，绘制了关节肿胀或疼痛前很久导致疾病的免疫变化。
迪恩说，这些变化是潜在的药物靶点。当研究人员寻找可能的化合物进行测试时，他正领导另一项名为StopRA: National的研究，以发现并学习更多高风险人群。
在所有这些领域，还有大量的研究要做——而且没有保证。关于CAR-T的安全性及其效果持续时间存在疑问，但它的测试进展最远。
来自佛罗里达州博卡拉顿（Boca Raton）的60岁阿莉·鲁宾（Allie Rubin）花了三十年与狼疮搏斗，包括当狼疮攻击她的脊髓时可怕的住院治疗。但当她同时发展出淋巴瘤时，她有资格接受CAR-T治疗——虽然严重的副作用延迟了她的康复，但下个月将标志着她两年来既无癌症也无狼疮的迹象。
"我只记得有一天醒来，想'天啊，我不再感到生病了'，"她说。
这种结果让研究人员感到乐观。
"我们从未如此接近——我们不喜欢这么说——潜在治愈，"约翰霍普金斯大学的科尼格说。"我认为未来10年将彻底改变我们的领域。"
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