研究背景与重要性
射血分数保留型心力衰竭(HFpEF)已成为最常见的心力衰竭类型，其发病与全球肥胖和2型糖尿病患病率上升密切相关。这类患者常伴有肥胖、高血压、糖尿病等代谢性合并症，其心血管事件风险显著增加。尽管早期试验表明GLP-1受体激动剂Semaglutide和双GIP/GLP-1受体激动剂Tirzepatide可改善肥胖相关HFpEF症状，但由于试验规模较小且随访时间有限，监管机构未批准其适应症扩展。
研究设计与方法
本研究采用美国三家保险索赔数据库（Medicare、Optum、MarketScan）的全国性数据，构建了5个主动比较队列研究。首先通过模拟STEP-HFpEF DM（Semaglutide）和SUMMIT（Tirzepatide）试验建立基准，继而扩展入组标准以评估临床常规治疗人群的效果，并进行头对头比较。
主要终点为心力衰竭住院或全因死亡的复合终点。使用倾向评分加权的Cox比例风险模型估算风险比(HR)和95%置信区间。通过阴性对照、亚组分析和敏感性分析验证结果稳健性。
核心发现
- 有效性分析：
- 在扩展队列中，Semaglutide组（n=58,333）1年主要终点风险为5.5%，Tirzepatide组（n=11,257）为3.6%，均显著低于西他列汀对照组（8.6%和7.5%）
- 与西他列汀相比，Semaglutide降低42%风险（HR 0.58，95%CI 0.51-0.65），Tirzepatide降低58%风险（HR 0.42，95%CI 0.31-0.57）
- 头对头比较显示，Tirzepatide与Semaglutide在主要终点（3.3% vs 3.4%）和次要复合终点上均无显著差异
- 安全性分析：
- 胃肠道不良事件（胆道疾病、胰腺炎、肠梗阻）、严重细菌感染和尿路感染风险无显著增加
- 敏感性分析显示，扩展队列的治疗获益在不同BMI亚组（<40 vs ≥40）和年龄层（<70 vs ≥70岁）中保持一致
临床意义
本研究通过真实世界证据补充了随机对照试验的不足：
- 验证了STEP-HFpEF DM和SUMMIT试验的核心结果（三项预设一致性指标均达标）
- 将证据外推至更广泛的临床实践人群（队列规模是试验的19倍）
- 为GLP-1类药物在HFpEF管理中的应用提供了等级最高的真实世界证据
研究特别显示，Semaglutide的早期获益（3个月内显现）提示其可能通过非体重依赖的心血管代谢机制改善疾病轨迹。虽然Tirzepatide在其他适应症中显示更强效力，但在HFpEF患者中的心血管获益与Semaglutide相当。
研究局限性
- 非随机分组可能残留混杂因素，但残余混杂难以解释如此大的效应量
- 用药依从性依赖药品发放记录
- 心力衰竭诊断基于索赔数据算法（阳性预测值91%）
- 假设西他列汀对主要终点无影响（该假设已获TECOS试验等验证）
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