类器官是由干细胞衍生的3D结构，能够重现相应组织的关键结构和功能特征。与传统的2D细胞系相比，人类类器官提供了更能反映人体生理状况的实验模型。它们捕获人类组织复杂性和异质性的能力使得疾病机制、药物有效性和毒性的研究成为可能。当从患者材料生成时，类器官还允许评估个体药物反应。在这篇综述中，我们探讨了类器官在药物发现中的实用性。我们概述了当前生成和维持类器官的方法学，考察了它们在疾病建模、药物筛选和安全性评估中的应用，并考虑了监管方面以及在药物发现中更广泛采用的挑战。
图1：多能干细胞和组织干细胞衍生的人类类器官。
图2：不同类型的类器官在疾病建模中的应用。
图3：先进类器官系统在疾病建模和药物安全性评估中的应用。
图4：自动化高通量药物筛选的策略。
参考文献部分显示，类器官技术起源于2006-2013年间干细胞研究的重大突破，特别是Takahashi和Yamanaka关于诱导多能干细胞的研究，以及Lancaster等人开发的大脑类器官模型。类器官已在多种组织中成功构建，包括视网膜、肺、肾脏、肝脏和肠道等。这些模型已被用于多种疾病的机制研究，如囊性纤维化、非酒精性脂肪肝病、炎症性肠病和寨卡病毒感染等。
在药物研发应用方面，类器官技术展现出巨大潜力。研究表明，源自患者的类器官能够准确预测个体对药物的反应，如囊性纤维化患者对elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor治疗的反应。在癌症研究中，患者衍生的肿瘤类器官生物库已用于个性化药物筛选，多项临床试验正在评估类器官指导的治疗策略。此外，类器官还被用于药物安全性评估，特别是肝毒性、肾毒性和肠毒性研究。
类器官技术面临的挑战包括培养方法的标准化、长期培养中的遗传稳定性、血管化和免疫系统整合等问题。监管机构正在逐步接受这些新型体外模型，美国FDA已宣布计划逐步淘汰单克隆抗体和其他药物的动物测试要求。欧洲药品管理局也在积极推动新方法学(NAMs)的应用以减少动物实验。
展望未来，自动化高通量类器官平台的开发将进一步提高药物筛选效率，多器官芯片系统的整合将更好地模拟人体内药物代谢和毒性反应。随着技术的成熟和监管框架的完善，类器官有望成为药物研发流程中不可或缺的工具，加速新药开发并降低研发成本。
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