布法罗大学研究者托马斯·格兰特博士已获得218万美元联邦拨款，用于创建一种新的人工智能赋能工具，该工具将提升科学家对蛋白质在人体内运动和形状变化的理解。
该工具名为SWAXSFold，旨在加速药物研发进程，并帮助科学家为从癌症到阿尔茨海默病等各种疾病的患者设计更优、更精准的药物。
“基本思路是我们正在革新在自然环境中研究蛋白质的方式，”雅各布斯医学院和生物医学科学学院（Jacobs School of Medicine and Biomedical Sciences）结构生物学助理教授格兰特博士表示，“蛋白质不断运动和改变形状。现有方法通常给我们静态快照，但我们需要看到它们在行动中，以真正理解其工作原理及如何设计有效靶向药物。”
这项工作得到帝国AI（Empire AI）计算能力的支持。帝国AI是纽约州5亿美元的研究联盟，致力于推进人工智能的公共利益。格兰特正在利用位于布法罗大学（University at Buffalo）的帝国AI超级计算中心来训练和验证SWAXSFold。
“帝国AI是重要组成部分，没有它我们无法进行这种级别的计算，”他表示。
在自然环境中研究蛋白质
SWAXS是小角和广角X射线散射（small- and wide-angle X-ray scattering）的缩写。格兰特表示，这类似于对溶液中的蛋白质进行非常精密的X光检查。
“当你将X射线照射到水溶液中的蛋白质样本上时，X射线会以特定模式从蛋白质散射，”他说，“通过测量X射线在不同角度（包括小角度和广角度）的散射方式，我们可以提取有关蛋白质大小、形状和内部结构的信息。”
SWAXS在蛋白质的自然环境中工作，即溶解在室温水中，就像在人体细胞中一样。它消除了结晶或冷冻的需要，同时速度快且能处理几乎任何大小的蛋白质。
格兰特表示，缺点是数据比当前方法更难解释，宽角区域尤其如此——该区域包含有关蛋白质内部结构的信息。研究人员通常依赖粗略的衡量标准来判断蛋白质模型的好坏。
“这有点像拥有一个只告诉你‘热’或‘冷’的温度计，而不是给出实际温度，”他说，“我们的方法就像给出实际温度，不仅精确判断模型是‘好’还是‘坏’，还能指出模型的哪些部分解析得更好。”
将数据整合到AI预测过程中
SWAXSFold中的“Fold”部分致敬了AlphaFold，这是一款人工智能程序，因使用深度学习预测蛋白质结构而获得2024年诺贝尔化学奖。
“我们基本上是采用AlphaFold方法并将其与实验数据整合，”格兰特说。
AlphaFold根据氨基酸序列预测蛋白质结构可能的样子，但蛋白质是动态的，可以采用多种不同形状。
“AlphaFold不知道在特定实验条件下蛋白质实际具有哪种形状，”他补充道，“SWAXSFold通过直接将SWAXS实验数据纳入AI预测过程来解决这个问题。”
因此，研究人员不是仅提供蛋白质序列并问“它可能是什么样子？”，而是同时提供序列和实验数据，询问“在这些特定条件下它实际是什么样子？”
“以前没有人这样做过——将实验结构数据直接整合到AI训练和预测过程中，”格兰特说。
致力于设计个性化药物
格兰特表示，这项研究对药物发现至关重要，因为药物需要与蛋白质在人体中的实际形状结合，而非仅考虑其可能的任何形状。
“目前，许多药物开发失败是因为我们对蛋白质真实动态形状的理解不够充分，”格兰特说，“通过为研究人员提供工具，观察蛋白质在类似人体环境中实际移动和改变形状的方式，我们可以设计出更好、更有针对性的药物。”
这对于涉及疾病的蛋白质尤其重要，但因其高度动态性或缺乏明显药物结合口袋而难以开发药物——例如改变形状的致癌蛋白质或涉及神经疾病的蛋白质。
“我们还在开发工具，帮助研究人员了解致病突变如何改变蛋白质结构，”他说，“如果我们能确切看到突变如何改变蛋白质的形状和功能，我们就可以设计针对该特定变化的个性化疗法。”
这笔为期五年的拨款来自美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）下属的国家普通医学科学研究所（National Institute of General Medical Sciences）。
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