脑梗塞发病率降低与动脉瘤性蛛网膜下腔出血后功能预后改善相关
尽管血管痉挛与动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)后的延迟性脑缺血(DCI)之间存在明确关联，但这种关联是否具有因果关系仍存在争议。已有研究提出，在临床试验和观察性研究中，脑梗塞可能比血管痉挛更适合作为结局评估指标。为深入研究梗塞与预后的关系，我们对所有随机双盲安慰剂对照试验进行了系统综述和荟萃分析，这些试验研究了药物预防策略在SAH患者中的有效性，并将脑梗塞和临床结局作为主要观察终点。
研究结果显示，24项试验共纳入8,552例患者。药物治疗显著降低了脑梗塞的发生率(风险比[RR]:0.83；95%置信区间[CI]:0.74-0.93)和不良功能预后的发生率(RR:0.92；95%CI:0.86-0.98)。敏感性分析结果未发生本质改变。这些数据表明，先前观察到的脑梗塞与功能预后之间的关联具有因果关系，且脑梗塞作为临床试验和观察性研究的结局指标优于血管痉挛。
材料与方法
纳入标准
纳入所有随机双盲安慰剂对照试验，研究旨在预防SAH患者脑梗塞和不良预后的药物策略有效性，无论药物类型、剂量和随访时间。
结局指标定义
脑梗塞定义为：SAH后6周内CT或MRI显示脑梗塞，或死亡前最近影像检查显示的梗塞灶，需排除早期动脉瘤夹闭后24-48小时CT/MRI已发现的梗塞，以及手术夹闭或血管内治疗引起的梗塞。CT显示的低密度灶若源于脑室导管或脑实质血肿不应视为DCI所致梗塞。不良临床结局定义为严重残疾、植物状态或死亡，根据改良Rankin量表(3-6分)或格拉斯哥预后量表(1-3分)判定。
文献检索
两位作者(NE和MDIV)使用PubMed数据库检索至2011年2月，限定临床试验、对照临床试验和人体研究。通过三步筛选排除无效研究，最终纳入双盲安慰剂对照研究，并复查既往荟萃分析中的相关研究。
统计分析
使用Review Manager 5.0.25进行数据处理，效应值表示为汇总风险比(RR)及95%CI。采用χ²检验评估异质性(显著性水平p≤0.10)。无异质性时采用固定效应模型，否则使用随机效应模型。两位作者独立评估偏倚风险，使用漏斗图和Begg-Egger检验评估发表偏倚。
结果
初始检索获得780篇文献，排除756篇后纳入24项试验，总计8,552例患者。4,818例随机接受药物治疗，3,734例接受安慰剂。主要结果如下：
脑梗塞分析
7,982例患者数据显示，治疗组1,282例发生脑梗塞，安慰剂组1,182例。荟萃分析显示药物治疗具有显著保护作用(RR:0.83；95%CI:0.74-0.93)。存在显著异质性(I²=58%，p=0.0002)，采用随机效应模型分析。
功能预后分析
8,489例患者数据显示，治疗组1,352例预后不良，安慰剂组1,133例。荟萃分析显示治疗组预后改善(RR:0.92；95%CI:0.86-0.98)。无显著异质性(I²=11%，p=0.30)，采用固定效应模型分析。
偏倚风险评估
13项研究分配隐藏风险较低，20项研究盲法风险较低。漏斗图分析显示脑梗塞结局存在潜在偏倚(Egger检验p=0.037)，但Begg检验(p=0.172)和漏斗图对称性提示偏倚影响有限。功能预后结局存在显著偏倚风险(Egger p=0.037，Begg p=0.038)。
敏感性分析
纳入低偏倚风险的13项研究(3,831例)显示，脑梗塞(RR:0.70)和不良预后(RR:0.78)均显著改善。纳入3个月随访的16项研究(7,530例)显示相似结果，但不良预后CI上限接近1.00。
讨论
本研究证实，脑梗塞发生率降低与不良功能预后改善存在因果关系。既往研究显示血管痉挛与DCI、脑梗塞和不良预后均相关，但未能确立血管痉挛的因果关系。尽管药物干预可减少血管痉挛，但对功能预后无改善，这种分离可能源于方法学缺陷、样本量不足或非血管痉挛机制的参与。现有研究证实，DCI的发病机制具有多因素性，包括微血栓栓塞、皮层扩散性缺血、急性SAH的延迟效应和脑血管自动调节受损等。由于脑梗塞是DCI的最终结果，研究支持其作为临床试验和观察性研究的更优终点指标。
本研究存在以下局限性：
- 脑梗塞定义存在异质性，可能影响结果准确性
- 药物异质性(多种不同药理作用的药物)
- 荟萃分析显示脑梗塞与预后存在关联，但因果关系仍需验证
- 功能预后存在发表偏倚可能
- 多数研究仅使用CT诊断，可能低估梗塞发生率
结论
药物治疗可同时降低SAH后脑梗塞和不良功能预后。研究数据支持脑梗塞与功能预后的因果关系，建议临床试验和观察性研究优先采用脑梗塞作为评估指标。结合既往研究显示血管痉挛与预后无明确关联，本研究进一步证实脑梗塞作为临床终点的优越性。
致谢
MDIV获得荷兰血栓研究基金会(2010-4)资助。N Etminan和RL Macdonald获得医师服务公司基金会研究支持。RL Macdonald担任Actelion Pharmaceuticals顾问兼Edge Therapeutics首席科学官。
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