LATE型痴呆：新定义的疾病重塑认知衰退认知
一种新近识别的痴呆症形式——额叶为主年龄相关TDP-43脑病（LATE）——正在从根本上改变医学界和科学界对老年人认知衰退的理解。根据今年发布的指南，这种独立疾病目前估计影响约三分之一85岁以上人群和10%的65岁以上人群。LATE在临床表现上常与阿尔茨海默病难以区分，专家因此指出部分先前被诊断为阿尔茨海默病的患者实际可能患有LATE，这凸显了开发更广泛诊断工具和治疗策略的必要性。
LATE与阿尔茨海默病的病理差异
两种痴呆症的核心区别在于大脑中异常蛋白质的积聚。阿尔茨海默病的病理特征是蛋白质淀粉样蛋白形成的斑块，随后出现tau蛋白缠结。而LATE涉及另一种通常参与RNA和DNA基因调控的蛋白质TDP-43发生错误折叠和聚集。宾夕法尼亚大学神经科医生大卫·沃尔克博士指出，在LATE中，TDP-43蛋白离开细胞核并在其他细胞区域形成破坏性团块。
肯塔基大学桑德斯-布朗老年医学中心副主任皮特·尼尔森博士表示，识别LATE的动力源于大量无法明确诊断为阿尔茨海默病的痴呆病例。LATE通常在更年长阶段出现，单独发生时症状较轻且发展更缓慢，主要导致记忆障碍和偶尔的找词困难。
这种表现差异为部分患者带来希望。79岁的雷·赫斯特最初被告知处于阿尔茨海默病早期，但脑部扫描显示无淀粉样蛋白积聚后被重新诊断为LATE。他的妻子桑迪·赫斯特表示欣慰，指出丈夫的认知衰退速度不像她所见证的阿尔茨海默病家族病例那样迅猛。
复合病理的叠加效应
LATE研究的关键发现是它在许多老年人中常与阿尔茨海默病病理共存。当LATE与阿尔茨海默病同时发生时，会严重加剧症状并加速衰退。
尼尔森博士强调复合疾病的严重性："单纯阿尔茨海默病比单纯LATE更严重，但阿尔茨海默病合并LATE的后果比单独任一疾病都更恶劣——衰退更迅猛、症状更严重、结局更残酷。"他估计约半数85岁重度阿尔茨海默病患者同时患有LATE，并指出这种组合常增加精神病性症状和尿失禁等严重症状的发生概率。
LATE的诊断通常结合脑部成像评估海马体——这是记忆形成区域，在LATE中萎缩程度通常超过阿尔茨海默病——同时检测阿尔茨海默病相关的淀粉样蛋白病理。
对治疗和临床试验的影响
LATE的确认对近期获批的靶向淀粉样蛋白的阿尔茨海默病药物具有直接影响。单纯LATE患者因缺乏目标病理而不符合这些抗淀粉样蛋白治疗的适应症。
对于同时患有LATE和阿尔茨海默病的患者，临床决策更为复杂。圣路易斯华盛顿大学医学院神经病学与精神病学教授努普尔·戈沙尔博士提出质疑：当患者病情主要由LATE而非淀粉样蛋白驱动时，使用抗淀粉样蛋白药物是否审慎？她指出："可能获得微弱益处，但需承担全部风险。"专家认为早期抗淀粉样蛋白试验中纳入复合病理患者，可能是整体认知衰退延缓效果相对有限的原因之一。
针对LATE的特异性治疗曙光初现。肯塔基大学格雷格·吉查博士领导的首个LATE疗法临床试验正在进行中。该试验采用已在欧洲和亚洲获批治疗心绞痛的药物尼可地尔，因其能影响与LATE相关的基因异常，且改善小血管循环的能力可能保护海马体。雷·赫斯特和尼尔·凯里等经重新评估确诊为LATE的患者正参与这项为期两年的安慰剂对照试验。
未来展望：精准诊断与靶向治疗
LATE的发现开辟了神经退行性疾病研究的新领域，证实痴呆症是需更精确诊断的异质性类别。全美神经科医生正计划重新评估临床表现类似阿尔茨海默病但缺乏预期淀粉样蛋白病理的病例，预示着患者诊断即将转变。戈沙尔博士指出："我们对LATE的认识显示它远比想象中普遍。"痴呆症治疗的未来将聚焦于开发LATE靶向疗法，确保研究和治疗与驱动患者认知衰退的具体病理精准匹配，为像赫斯特先生这样仍在寻求记忆障碍解决方案的人带来专业化希望。
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