对于接受高级机械生命支持的急性心源性休克重症患者,一项规模适中的随机对照试验表明,静脉注射左西孟旦(levosimendan)的疗效未达预期。
据巴黎索邦大学皮提耶-萨勒佩特里医院(Sorbonne Université Hôpital Pitié-Salpêtrière)的阿兰·孔贝(Alain Combes)医学博士及其团队报告,在《美国医学会杂志》(JAMA)发表的研究显示,钙增敏型正性肌力药左西孟旦在帮助患者撤离静脉动脉体外膜肺氧合(VA-ECMO)或改善生存率等次要结局方面均未显现优势。具体数据表明:
- 30天内成功撤离ECMO比例:两组均为68.3%(P=0.92)
- ECMO持续时间:中位数5天 vs 6天(P=0.53)
- 重症监护室住院时长:平均18天 vs 19天(P=0.42)
- 60天死亡率:27.7% vs 25.0%(P=0.78)
LEVOECMO试验团队因此得出结论:"左西孟旦在主要终点和次要结局各亚组中均未显示获益信号。"更严重的是,研究发现左西孟旦反而导致室性心律失常发生率升高(17.8% vs 8.7%)。
这一结果令研究者深感失望。左西孟旦作为变力扩血管药,曾因能增强心肌收缩力而不增加心肌氧耗、不影响舒张功能或钙离子浓度(与传统正性肌力药多巴酚丁胺不同)而备受期待。在心源性休克领域,基于前期小型研究,该药物被认为可加速低心输出量状态的改善并促进心肌功能恢复。
尽管该药尚未获准在北美上市,但欧洲、亚洲及澳大利亚多国已在重症监护室中将左西孟旦用于撤离VA-ECMO(一种存在并发症风险的机械循环辅助治疗)。
达拉斯德克萨斯大学西南医学中心的马克·德拉兹纳(Mark Drazner)医学博士指出,当前数据应终止这种临床实践。他在同期刊发的编者按中强调:"在已批准左西孟旦临床应用的国家,其用于促进VA-ECMO撤离的使用应显著减少甚至完全停止。该结果也可能促使临床医生重新评估该药治疗其他疾病(如失代偿性心力衰竭)的循证依据强度。"
德拉兹纳援引2007年SURVIVE试验指出,左西孟旦在治疗急性失代偿性心力衰竭时未能优于多巴酚丁胺;而在后续较小规模的REVIVE试验中,该药虽改善症状却增加了心血管风险。
LEVOECMO是一项2021至2024年间在法国11家重症监护室开展的双盲研究,纳入205名48小时内启动VA-ECMO的急性可逆性心源性休克成年患者。受试者中位年龄58岁,男性占72.7%,主要病因包括心脏手术后状态(38.5%)、急性心肌梗死(27.3%)及心肌炎(13.7%),序贯器官衰竭评估(SOFA)评分中位数为12分(24分制)。
患者按1:1随机接受左西孟旦(0.15微克/千克/分钟起始,2小时后耐受可增至0.20微克/千克/分钟)或安慰剂,持续静脉输注24小时。研究显示超95%的受试者完成全剂量输注且未出现重大血流动力学不稳定。
然而,左西孟旦组在ECMO撤离、机械通气及器官衰竭无事件天数等指标上均未优于对照组。研究者承认试验统计效力不足,可能无法检测到较小的治疗效应(若存在)。但德拉兹纳强调:"主要终点缺乏获益信号,且多项次要结局结果一致,这充分验证了研究结论的可靠性。"
目前针对左西孟旦的探索仍在继续:LevoHeartShock试验正在比较早期启动左西孟旦与安慰剂对使用血管加压药治疗心源性休克患者的效果;LEVEL试验则探索口服左西孟旦对射血分数保留型心力衰竭合并肺动脉高压的疗效。值得注意的是,2021年REFALS试验已证实口服左西孟旦对肌萎缩侧索硬化症患者的呼吸功能改善无效。
LEVOECMO研究获得法国卫生部资助及索邦大学皮提耶-萨勒佩特里医院支持,奥瑞恩制药公司(Orion Pharmaceuticals)无偿提供左西孟旦和安慰剂。孔贝报告个人曾接受盖提尼公司(Getinge)和百特公司(Baxter)的咨询费及盖提尼公司的研究资助。德拉兹纳声明不存在利益冲突。
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