关键要点
- 扩展使用(EA)需经FDA和机构审查委员会(IRB)监管、制造商批准及患者知情同意，为无其他选择的患者提供试验性药物。
- 《尝试权法案》允许晚期患者在无FDA或IRB监管下获取试验性药物，但缺乏全面的安全与监管措施。
- 超说明书使用涉及将FDA批准药物用于未经批准的适应症，通常由当地政策和循证医学指导，面临财务和监管挑战。
- 每种途径均有独特要求和限制，医疗保健提供者需充分了解这些途径以有效支持患者。
作者简介
Emily Hennes, PharmD, BCOP，威斯康星州麦迪逊威廉·S·米德尔顿纪念退伍军人医院临床药学专家（研究方向）。
Berrie Child, PharmD, BCOP，犹他州盐湖城亨茨曼癌症研究所临床药师（试验药物服务）。
Stefanie Conley, PharmD, BCOP，得克萨斯州达拉斯得克萨斯大学西南医学中心—西蒙斯综合癌症中心临床药学经理（肿瘤试验药物服务）。
Dina Dumercy McHenry, PharmD, MBA, BCOP, CSSGB，佛罗里达州迈阿密癌症研究所/巴普蒂斯特健康南佛罗里达药学服务主任。
Sarah Lentz, BCOP，威斯康星大学卡本癌症中心制药研究中心临床药师。
Camille Smith, PharmD, DPLA, CCRP，田纳西州孟菲斯圣裘德儿童研究医院临床研究药师。
Jennifer Murphy, PharmD, BCOP，加利福尼亚州萨克拉门托加州大学戴维斯分校健康中心和加州大学戴维斯综合癌症中心药学服务部癌症中心试验药物服务高级药师。
摘要
对于已用尽所有其他治疗选择的患者，获取试验性或超说明书药物对医疗机构、医生和其他医疗保健提供者而言可能充满挑战。本综述介绍了三种替代途径：扩展使用(EA；亦称同情使用)、通过《尝试权法案》(RTT)获取以及超说明书使用。EA受FDA监管，需经机构审查委员会(IRB)监督、药物赞助商或制造商批准及患者知情同意。RTT允许患者、医疗保健提供者和赞助商或制造商绕过监管和安全监督。FDA批准药物的超说明书处方仍处于灰色地带，当地指南和政策可能有助于指导这种获取途径的使用。了解有哪些替代途径可用于获取FDA批准以外的药物，以及每种途径所需的步骤和相关限制，对医疗机构和医疗保健提供者而言至关重要，以便为患者提供最佳支持。
引言
虽然FDA批准的药物在美国是大多数患者的常规治疗途径，但许多人不符合使用这些药物的条件。患者可能因疾病进展、治疗失败、罕见肿瘤或疾病以及保险覆盖等原因，需要寻求FDA批准之外的治疗。这类人群通常包括癌症患者、罕见病患者和儿科患者。在这些情况下，患者和医疗保健提供者可能会转向临床试验作为下一个治疗选择，但并非所有患者都有资格参加或能够接触临床试验。此时，医疗保健提供者和患者可能会选择利用替代途径，如扩展使用(EA)、通过《尝试权法案》(RTT)获取和药物的超说明书使用。然而，为已用尽所有其他治疗选择的患者获取试验性或超说明书药物，对机构、医生和其他医疗保健提供者而言可能充满挑战。本文旨在提供这些替代途径之所以必要的历史背景、使其成为可能的立法，以及通过这些途径获取药物的要求。
1962年，《联邦食品、药品和化妆品法》的凯弗弗-哈里斯药品修正案签署成为法律，旨在确保FDA标签下销售药物的有效性和安全性。首次要求药品制造商向FDA证明其产品在上市前是有效的。如今，美国使用的大多数药物，包括生物制品，都是在FDA批准后获得的。批准意味着该机构已根据现有证据确定该药物有效，且当按照批准标签使用时，益处大于风险。凯弗弗-哈里斯药品修正案的通过提供了额外一层有效性和安全性审查。然而，有些患者已经用尽了所有可用的FDA批准治疗选择，不符合临床试验条件，且无法等待新治疗方法被FDA审查和批准。这些患者可能通过替代途径获取药物，如EA、RTT和超说明书使用。
讨论
扩展使用
1987年，对试验药物法规的修订扩大了对患有严重或危及生命疾病且无其他可用替代疗法患者的实验性药物获取范围。这一扩展使用(EA)修订允许没有其他治疗选择的患者在临床试验之外接受试验性药物治疗。值得注意的是，EA这一术语常与扩展使用计划(EAP)互换使用。然而，EAP是一项正式计划，根据该计划，试验性药物在获得批准前提供给一组患者而非单个患者。其余讨论将聚焦于由医疗保健提供者提交的针对单个患者的EA。
个人患者通过EA途径获取试验性药物需满足多项要求。制造商必须愿意提供药物，患者医生（或委托人）必须获得机构审查委员会(IRB)批准，医生必须代表患者向FDA申请，且FDA必须授权该请求。历史上，FDA已授权超过99%的EA请求。FDA药品评价与研究中心对紧急EA请求的中位响应时间不到1天，对非紧急请求为4天。通过EA获取的试验性药物必须仅用于患者治疗。这与临床试验有本质区别，临床试验中试验性药物的使用主要是为了研究目的。此外，尽管近年来提交EA请求的流程有所改进，但治疗医生和机构仍需完成多个步骤才能获得批准以获取和使用试验性药物。请求EA的第一步是确定患者是否有资格通过此途径获取试验性药物。
FDA网站引导医疗保健提供者访问clinicaltrials.gov，以确保没有患者可参加的现有临床试验。接下来，医生必须联系制药公司（也称为赞助商或制造商）请求授权信(LOA)，并正式请求制药公司提供试验性药物。为促进此流程，FDA提供了EA导航工具，允许医疗保健提供者搜索FDA网站上的制药公司目录以确定联系人。
通过LOA，赞助商或制造商可授权交叉引用FDA备案中的试验药物或新药临床试验申请(IND)。制药公司可拒绝提供LOA和试验性药物，但若发生这种情况，医生可联系FDA EAP寻求协助。根据21CFR312.8，FDA允许IND赞助商（可能是制药公司、医生或医疗机构）通过EA收回提供试验性药物的成本。赞助商可通过第三方付款人（如保险公司）或直接向患者收费来收回费用。若在EA下治疗的患者需承担与获取试验性药物相关的费用，知情同意书必须反映这一财务义务。
一旦制药公司同意提供药物和LOA，且医生已提交FDA 3926表格，处方者（或委托人）必须获得IRB批准。近年来，EA请求的IRB批准流程也有所改进，因为批准请求不再需要全体委员会召开会议。相反，IRB的一名成员可提供同意，这大大缩短了IRB提交和批准流程的时间。
此外，必须告知患者治疗的试验性质及相关风险。患者随后必须提供同意，通常为书面同意，尽管可请求替代方法和书面同意文件的豁免。
EA可针对单个患者或多个患者请求。对于单个患者获取，也称为同情使用或单患者IND，使用必须指定为紧急或非紧急用途；此决定由治疗医生做出。单患者紧急使用定义为对预期寿命不足以等待FDA和IRB审查典型单患者EA请求的患者的请求，其FDA批准时间缩短。紧急请求流程在FDA联邦法规第21篇第312.310部分中有描述，其中规定"若存在紧急情况要求在提交书面申请前开始治疗，FDA可授权在无书面提交情况下开始扩展使用"。在此情况下，FDA审查员可通过电话授权紧急使用。
历史上，导航EA流程一直很复杂且耗时，为许多患者获取治疗制造了障碍，对没有当地IRB或研究项目的医院的医生而言可能仍是问题。最近，FDA采取了额外措施来澄清和简化其EA流程政策，包括发布EA指导文件、重组FDA网站上的EA页面、启动项目促进（帮助提交EA请求的呼叫和信息中心）、简化单患者请求申请表（填写时间估计为45分钟），并与里根-乌达尔基金会合作推出扩展使用导航网站，以帮助患者和医生更轻松地查找有关EA的相关信息。FDA网站上还提供了有关导航流程的其他指导和教育模块，以及帮助医生处理EA流程的多种资源。还有一个应用程序"扩展使用eRequest"，允许医生通过移动设备为其患者请求试验性药物的非紧急使用。该应用程序还允许医生在线完成、签署和提交FDA 3926表格至FDA。
除获取单个患者EA批准涉及的实体（医生、FDA审查员、制造商、患者和IRB）外，其他方如高级执业提供者（如执业护士、医师助理或高级执业药师）或临床药师也可能通过审查临床试验选项和资格并开发提交EA请求和FDA 3926表格所需的简要临床病史来协助。然而，截至本文发表时，FDA 3926表格(04/24)不允许非医生提供者提交EA请求，因为该表格要求提供医生姓名和联系方式、医生资格声明以及接受认证声明的医生签名。若机构设有临床试验办公室，该办公室的监管助理可协助医生向赞助商或制造商、IRB和FDA提交所需文件。没有当地IRB的医生通常使用独立IRB，但利用外部IRB可能会增加EA请求审查的成本。
若机构设有试验药物服务药房，这些药师和工作人员可协助订购、接收、准备、分发和维护试验药物供应的记录。及时向所有相关实体通报请求状态对确保整个流程无延误并在获得批准和收到药物后及时治疗患者至关重要。
总体而言，近年来请求和获取单个患者EA的流程已取得显著进展。现在有许多资源可帮助医生及时为已用尽所有其他治疗选择的患者获取试验性药物。因此，EA仍是获取试验性药物的可行且可实现的途径，且比以往为提供者提供了更简化的流程。
尝试权法案
《尝试权法案》(RTT)，正式名称为2017年特里克特·文德勒、弗兰克·蒙吉洛、乔丹·麦克林和马修·贝利纳尝试权法案，于2018年5月30日作为《联邦食品、药品和化妆品法》第5章的修正案签署成为法律。该途径允许已用尽FDA批准治疗选择且无法参加临床试验的晚期患者在医生认证其符合RTT资格标准后，请求获取试验性药物或生物制品。例如，RTT资格标准包括：试验性药物必须是已向FDA提交IND申请的主题，且不能获得FDA批准用于任何其他用途；必须已完成1期临床试验；且仍在进行旨在支持有效性声明以获得FDA批准的临床试验中。
根据该立法，符合条件的患者或治疗医生可联系所需药物的制造商或赞助商请求获取。若制造商同意提供试验性药物，需医生协调和监督以制定治疗计划，并从患者或法定授权代表处获得书面知情同意。制造商和赞助商还必须每年向FDA报告通过RTT途径允许获取的试验性药物信息，包括药物名称和IND编号、适应症、供应剂量数和治疗患者数，以及任何不良临床结果。FDA随后在其网站上发布RTT使用的综合年度摘要报告。
如表1所示，RTT与EA途径的一个关键区别是FDA和IRB缺乏安全和监管监督。对于RTT请求，FDA不发挥作用。尽管RTT要求患者提供知情同意，但同意内容未作规定且不需要IRB审查。相反，医生负责确保患者符合条件并获取书面知情同意。由于在正式、可追踪流程（如临床试验）之外进行治疗且缺乏IRB监督，很难找到关于成功利用此途径的患者数量及相关临床结果的全面信息。
最终，与EA一样，开发试验性药物的制造商无需提供该药物，若提供，他们可向患者收费以收回成本。许多付款方不会报销未经FDA批准的药物，仅在临床试验背景下报销与试验性药物相关的护理费用。即使制造商同意免费提供药物，与给药和潜在不良反应相关的重大财务障碍仍需由患者和医生解决。
RTT最初获得某些患者倡导团体的支持；然而，许多其他患者倡导团体以及专业组织和药品制造商已表示反对通过立法提供此途径。尽管RTT立法实际上为患者在特定情况下寻求获取试验性药物创建了替代途径，但其使用存在若干限制。首先，RTT立法未建立任何新指令、规定或法规，因此制造商、处方者、分销商和其他实体不能因提供或不提供试验性药物而被追责，除非存在不当行为或疏忽。此外，制造商或医生无义务向请求获取的患者提供或处方试验性药物。作为对制造商的额外保护，任何临床结果（包括不良反应）均不能用于延迟或对试验性药物的审查或批准产生负面影响，除非该结果对确定药物安全性至关重要。
最后，也是最重要的一点，RTT指出，"[该法案]不会，也不能创造不存在的治愈或有效疗法。"这一声明旨在为已用尽所有可能治疗选择的患者和护理人员所面临的严峻情况提供背景，并突显持续研究的极其重要性。
超说明书使用
超说明书一词定义为用于治疗未获FDA批准适应症的药物，可适用于将FDA批准药物用于未获批准的患者人群、剂量或剂型。然而，使用几乎没有或没有科学证据支持的药物被称为"超证据使用"，将其与可由科学证据支持的超说明书使用区分开来。尽管这可能令公众感到震惊，但超说明书使用相当普遍，特别是在肿瘤学、儿科和姑息治疗环境中，许多治疗选择可能没有正式FDA批准，且支持其使用的证据有限或仅为轶事证据。因此，尽管缺乏对特定疾病或适应症的批准，它们仍可能包含在药物目录和治疗指南中。文献综述发现，13%至71%的成年癌症患者至少接受过一种超说明书化疗药物，而无指南或药物目录支持的超说明书使用比例为7%至31%。
尽管FDA禁止制造商营销或推广产品的超说明书使用，但关于如何处理处方者超说明书使用请求的指导有限。一般建议要求医疗保健提供者评估是否有足够证据证明使用合理（风险vs获益）、在证据不足时索取更多信息和研究，以及告知患者不确定性及相关成本。系统回答预设问题列表可帮助处方者在考虑为癌症患者提供超说明书治疗选择时进行评估（方框）。在评估支持超说明书使用的证据和患者特定因素后，处方者需要告知患者数据有限、任何不确定性及财务影响。患者和处方者应共同决定患者是否应继续寻求超说明书治疗（若处方者同意这对患者最有利）。最终决定可能取决于医疗实践或保险。某些机构政策可能根据文献中可用证据的潜在风险程度限制或禁止超说明书治疗的使用。若商业途径不支持超说明书治疗的使用，则提供者可能需要通过EA或临床试验寻求使用。第三方付款人可能基于可用证据拒绝超说明书治疗的保险授权。根据治疗成本，患者可能无法承担自付费用，因此可能需要寻求不同疗法。
尽管为患者获取超说明书治疗的努力通常由处方者负责，但患者可能是请求的主要推动者。晚期患者和进行性疾病患者经常出现这种情况。在靶向治疗或精准医学领域也可能看到这一点，患者可能通过新一代测序识别出驱动突变，根据药物作用机制使其成为尚未获FDA批准用于该肿瘤类型的治疗候选者。提供者可考虑将可用数据外推至该患者，但剂量或频率可能尚未确定。
研究和临床实践之间存在细微界限，因为它们在大多数同时执行研究任务和患者护理的空间中相互交织。术语研究和试验性通常用于表示偏离标准的做法。贝尔蒙报告建议，包含研究元素的任何活动都应接受人类参与者保护审查。值得注意的是，在贝尔蒙报告中，术语实践意味着对个体的治疗，即使这偏离标准，而术语研究意味着在正式环境中对多名参与者测试假设，这可能有助于贡献可推广的知识。然而，偏离护理标准，即使以称为试验性的方式，本身并不意味着该偏离是研究。
医学界有责任确保异常、全新的疗法尽快成为正式研究的焦点，以确定其是否安全有效，这包括以缺乏安全性和有效性证据的新颖方式使用超说明书药物。
德雷瑟和弗雷德探讨了在缺乏安全性和/或有效性充分证据的情况下使用超说明书药物的伦理问题，指出尽管超说明书处方可能为个别患者提供最佳选择，但许多专业组织（如美国医学会和美国儿科学会）仅在基于"可靠科学证据"并在"患者最佳利益"下进行时才支持超说明书使用。
因此，根据德雷瑟和弗雷德的观点，超说明书处方有两个伦理考量：(1)评估该特定用途的现有证据；(2)在证据不足时收集信息并进行研究。重要的是，德雷瑟和弗雷德解释说，在证据不足的情况下使用超说明书处方会使患者暴露于可能无效和有害的治疗中。
虽然没有官方指南或法规来解决医疗保健提供者的超说明书处方问题，但现行法规仅适用于制造商。处方者可凭专业判断随意开超说明书药物处方。然而，只有当提供者或患者直接向制造商请求超说明书使用信息时，制造商才能回应。除向制造商公开查询外，由于FDA政策，制造商禁止推广药物用于超说明书适应症。
医疗保健组织处理超说明书处方的方法各不相同，可能包括当地IRB或科学研究委员会审查、药学与治疗委员会审查，或由机构或付款方政策管理的其他审查；然而，在某些环境中，可能根本没有流程。其他考虑因素包括在医疗记录中提供给患者的教育的具体文档、包含潜在不良结果信息的签署知情同意书，以及患者理解这是出于其最佳利益或应其请求的声明。
结论
尽管FDA批准的药物和临床试验是治疗患者的基础，但EA、RTT和超说明书药物等替代方案对于扩大患者治疗选择至关重要，特别是对那些选择有限的患者。
每种途径在其要求、角色和复杂性方面都是独特的。例如，EA需要制造商批准以及IRB和FDA的安全和监管监督，而通过RTT和超说明书途径开药则分别需要制造商和保险批准，并且不涉及IRB或FDA。
此外，任何符合条件、获得授权、持有执照的处方者均可根据当地、州和联邦法规开超说明书治疗处方。然而，所有三种途径都受不同法规和法律的约束，处方者需要了解这些法规和法律，因此重要的是利用当地药师、临床试验办公室、里根-乌达尔基金会、项目促进、FDA网站和机构监管办公室提供的资源，以成功导航这些途径。
由于无法保证制造商会免费向患者或机构提供药物用于EA和RTT途径，医疗团队需要从一开始就通过清晰描述所选途径来管理患者期望。
为已经用尽所有其他治疗选择的患者获取试验性或超说明书药物可能具有挑战性。为了最好地支持患者，医疗保健提供者和机构不仅必须了解有哪些替代治疗途径可用于获取FDA批准以外的药物，还必须了解每种途径所需的步骤和相关限制。
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