在英国曾发生过这样的案例：一种正在研发的免疫疗法药物TGN1412在给人类服用后数小时内引发了细胞因子风暴，导致多器官衰竭。另一个例子是中风候选药物Aptiganel，它在动物实验中效果显著，但由于出现幻觉和镇静等副作用而在人体试验中被终止。即使在临床前测试中被认为安全的药物，在人体临床试验中也可能致命。现在，一种基于机器学习的技术已经被开发出来，用于学习这些差异，并在临床试验前预先识别出可能危险的药物。
由韩国浦项科技大学(POSTECH)生命科学系和人工智能研究生院的Sanguk Kim教授领导的研究团队，联合生命科学系的Minhyuk Park博士、Woomin Song先生以及人工智能研究生院的Hyunsoo Ahn先生，开发了一种使用机器学习来预测人类药物副作用的技术。该研究最近在线发表在国际医学期刊《eBioMedicine》上。
在新药开发过程中，那些通过临床前试验的药物往往在人体中表现出意外的毒性。这一问题源于人类和动物之间生物反应的差异。例如，巧克力对人类通常是安全的，但对狗却有毒。同样，一种在小鼠中安全的药物不一定意味着对人类安全。迄今为止，这种"跨物种差异"一直是新药开发失败的主要原因。
研究团队关注了"基因型-表型差异(GPD)"，即细胞、小鼠和人类之间的生物差异。他们分析了药物靶向的基因在人类和临床前模型中功能不同的方式，重点关注三个关键因素：第一，基因对生存的扰动影响（必需性）；第二，基因在不同组织中的表达模式；第三，基因在生物网络中的连接性。
使用434种有害药物和790种已批准药物的数据进行验证，结果显示GPD特征与人类中毒性导致的药物失败显著相关。与仅依赖药物化学数据相比，预测能力显著提高，曲线下面积(AUPRC)从0.35提高到0.63，曲线下面积(AUROC)从0.50提高到0.75。所开发的AI模型相比现有最先进的模型表现出更优越的预测性能。
此外，该模型在"时间验证"方面也显示出实用性，可以提醒用户那些因毒性而面临市场撤回的药物。在仅使用1991年之前的药物数据训练预测模型后，它正确预测了1991年后预计将从市场上撤回的药物，准确率达到95%。
这项研究的意义在于，它通过量化细胞、临床前动物模型和人类之间的生物差异，弥合了临床前试验和临床试验之间的"转化差距"。制药公司可以在临床试验前筛选出高风险候选药物，从而降低开发成本和时间，同时提高患者安全性。随着更多相关数据和注释的积累，该模型的有效性有望进一步提高。
"这是首次尝试将基因型-表型关系差异纳入药物毒性预测。我们的框架能够早期识别临床开发中的高风险药物。这种方法有望降低开发成本、提高患者安全性和增加治疗批准的成功率。"共同第一作者Minhyuk Park博士和Woomin Song先生表示："以人类为中心的毒性预测模型将成为新药开发中非常实用的工具。我们预计制药公司能够在临床前阶段提前筛选出高风险药物，从而提高开发效率。"
浦项科技大学(POSTECH)生命科学系和人工智能研究生院 Sanguk Kim教授
本研究得到了韩国政府(MSIT)资助的国家研究基金会(NRF)、医疗器械创新中心和合成生物学人力资源发展计划的支持。
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