骨质疏松相关骨折导致高发病率和死亡率上升，已成为日益严峻的公共卫生问题。
目前已有多种预防骨折的治疗方案，包括激素疗法；雷洛昔芬等雌激素受体调节剂；双膦酸盐类抗骨吸收药物；地诺单抗等单克隆抗体；以及特立帕肽、阿巴洛肽和罗莫索单抗等促骨形成药物。然而部分疗法存在服用困难、副作用及仅有一至两年有效性的局限。
由于骨折风险随年龄显著增长且全球人口持续老龄化，未来数十年骨折数量预计大幅攀升，亟需开发新疗法。
谢菲尔德大学是全球骨质疏松研究的领先中心之一，我们在骨质疏松临床试验及替代终点应用（包括骨密度和骨转换标志物）方面拥有丰富经验。我们与国际知名团队保持紧密合作，例如旧金山加州大学流行病学与生物统计学家丹尼斯·布莱克博士团队，以及哈佛大学骨科外科教授兼生物医学工程师玛丽·布辛博士团队。
启动骨质疏松SABRE项目
为应对开发新骨质疏松药物的挑战，我们于2013年在美国国立卫生研究院基金会支持下，联合启动"研究推进骨密度作为监管终点"（SABRE）项目。目标是确定治疗相关的骨密度变化（特别是全髋骨密度）能否作为绝经后骨质疏松药物临床试验中骨折风险降低的监管替代终点。
SABRE项目分析了52项随机临床试验数据，涉及16万余名参与者，成为骨质疏松研究领域最全面的数据集之一。我们与行业伙伴及研究人员合作收集个体患者数据，建立标准化骨折定义的数据库，开展统计分析并共同制定美国食品药品监督管理局（FDA）生物标志物资格认定计划。数据分析师、统计学家和临床试验专家提供了额外专业支持。
SABRE项目的关键证据
我们遵循FDA生物标志物资格认定计划的三个步骤：验证替代终点的生物学合理性、确认其预测临床结局的能力、证明临床试验中替代终点变化可预测实际结局。
生物学合理性通过骨样本实验证实：髋部骨密度与骨强度相关。随后评估人群骨密度水平与骨折风险的关联，通过观察性研究及SABRE临床试验安慰剂组分析证实该关联。
我们选定24个月时治疗相关的全髋骨密度变化作为替代终点。基于16项以上临床试验中5万余名参与者的个体数据，荟萃回归分析显示：治疗相关的全髋骨密度变化与骨折风险降低的关联R²值超过0.65，达到优秀水平。这些发现充分满足FDA要求，因此2025年12月19日，FDA确认该终点可作为绝经后骨质疏松药物临床试验中骨折风险降低的替代终点。
该替代终点的重要局限在于骨密度仅测量骨量而非骨质量。药物开发过程中，临床前研究必须证实骨强度提升，且患者骨活检研究需显示无矿化障碍。
应对骨质疏松试验挑战
骨质疏松临床试验面临两大传统挑战：首先，已有10余种获批药物，对高骨折风险人群开展长期安慰剂对照试验存在伦理争议，尽管更有效疗法需求迫切，但新药开发动力不足；其次，此类试验成本极高，例如近期招募1.6万余名女性并随访五年的奥当卡替长期骨折试验耗资数亿美元。
我们预计采用骨密度变化作为终点可将试验规模缩减至约500名参与者，随访期缩短至两年内，从而突破障碍。通过SABRE数据集，我们确定了24个月时治疗相关的全髋骨密度变化幅度——若新药与安慰剂的骨密度变化差值超过该阈值（替代阈值效应），即可认定药物有效并获批准。例如，24个月时全髋骨密度提升超过1.43%表明药物可能降低椎体骨折风险。目前男性患者已接受治疗相关的骨密度变化作为替代终点，前提是女性患者骨折风险降低已获证实。
虽然FDA决定仅适用于美国，但英国医药与保健品管理局采用国际认可快速审批通道：若药物已获FDA或欧洲药品管理局（EMA）等可信监管机构批准，即可加速审批。我们计划于2026年下半年寻求EMA批准将骨密度变化作为替代终点。
加速开发与上市后证据的平衡
SABRE项目启动旨在推动骨质疏松领域创新，该疾病目前存在诊断不足和治疗不足的危机。
资格认定替代终点的核心目的是在试验中替代临床结局指标。临床医生和患者团体应确信：治疗相关的全髋骨密度积极变化意味着骨折风险降低，此类试验无需再收集骨折结局数据。
需特别注意的是，已获批骨质疏松治疗药物最严重的不良反应（包括非典型股骨骨折和颌骨坏死）均未在大型临床试验中检出，而是通过上市后监测发现。因此持续依托药物警戒系统监测新疗法安全性仍至关重要。
结论
临床试验中替代终点的应用需申办方与监管机构周密规划与共识，并通过多学科协作确保方案实施及监管标准遵循。
FDA将骨密度资格认定为替代终点是骨质疏松研究的重大里程碑，有望在保持严格科学标准的同时，使临床试验规模更小、周期更短、成本更低。随着监管机构与研究人员的持续协作，这一进展将加速创新疗法惠及患者，并为亟需有效新疗法的领域注入研发动力。
作者
理查德·伊斯托尔 医学博士 英国皇家内科医师学会会员 英国皇家病理学家学会会员 英国医学科学院院士
骨代谢学教授
塔蒂亚娜·维拉卡 医学博士 哲学博士
骨代谢临床研究员
玛丽安·希尼 医学博士 哲学博士
骨代谢高级临床研究员兼英国国家医疗服务体系顾问
英国谢菲尔德大学健康学院人口健康与医学院临床医学系
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