冠状动脉疾病肝移植患者的长期生存率：一项多机构研究Long-Term Survival in Liver Transplant Patients With Coronary Artery Disease: A Multi-Institutional Study | JACC: Advances

摘要

背景

肝移植(LT)受者的年龄持续增加，因此冠状动脉疾病(CAD)的患病率也有所上升。肝移植患者中CAD的长期移植后结局尚不清楚。

目标

我们先前在一个多机构LT队列中证实，血管造影证实的已治疗CAD受者与无CAD和非阻塞性CAD受者之间的早期移植后生存率相似。我们现在报告了对同一队列的随访研究。我们的目标是确定已知术前CAD的LT受者的长期移植后生存率。全因死亡率是主要结局。

方法

我们对1998年至2010年间在7个机构接受肝移植前冠状动脉造影的604名成年LT受者进行了移植后生存率的回顾性分析。

结果

血管造影证实的阻塞性CAD(≥50%狭窄)存在于604名患者中的145名(24%)。459名患者(76%)无CAD或非阻塞性CAD。CAD患者的死亡率高于无CAD患者(校正HR：1.39；CI：1.06-1.82；P = 0.0159)。根据CAD严重程度和术前冠状动脉血运重建情况，进一步对CAD患者进行分层。与无CAD患者相比，严重CAD患者(定义为>70%血管狭窄，校正HR：1.63；CI：1.19-2.22；P = 0.002)和接受过血运重建的患者(校正HR：1.62；95% CI：1.18-2.23，P = 0.003)的死亡率更高。所有患者的平均随访时间为87.6 ± 55.6个月(7.3 ± 4.6年)。

结论

与我们先前的报告相反，本研究表明长期移植后生存率受到基础阻塞性CAD的不利影响。

在当前时代，心血管评估是正位肝移植(LT)候选人的主要术前步骤。LT候选人中CAD的患病率与普通人群相匹配已得到充分证实。1-4 肝硬化病因的转变和人口老龄化导致当前LT候选人中CAD风险因素的患病率增加。1,5 代谢功能障碍相关性脂肪性肝病被认定为独立的CAD风险因素，并已成为全球范围内肝硬化的主要病因。6,7 因此，LT中心投入大量资源用于LT候选人中阻塞性CAD的检测和治疗。对具有CAD风险因素的候选人的心脏病学评估 increasingly 包括冠状动脉造影的使用；作为LT桥梁的阻塞性CAD的血运重建已成为许多移植中心的常见做法。8 关于LT候选人中CAD筛查的最新更新建议包括冠状动脉造影、非阻塞性CAD的药物管理以及对部分具有阻塞性CAD的候选人的血运重建在内的范式。9

尽管担心CAD对LT结局的影响，但支持当前管理实践的证据仍然有限。因此，各中心对具有阻塞性CAD的患者进行LT的风险耐受性存在广泛差异。我们先前在一个多机构LT患者队列中证实，血管造影证实的已成功治疗CAD的受者与无CAD和非阻塞性CAD的受者之间的早期移植后生存率(中位随访或死亡时间24.5个月)相似。10 其他单中心研究随后报告了类似发现。11,12 然而，最近一项关于LT受者结局研究的荟萃分析发现，术前CAD的存在是心脏相关死亡率和总体死亡率的风险因素。5 LT后，CAD风险可能因长期免疫抑制对糖尿病、高血压、高脂血症和肾功能障碍等CAD风险因素的影响而进一步增加。来自国家数据集的先前报告显示，心血管事件在LT后延长期内很常见，并导致长期死亡率。13,14 尽管LT受者中CAD进展的感知风险很高，特别是对于术前有CAD的患者，但LT候选人中与CAD相关的长期结局仍不清楚。我们现在报告了我们对604名成年LT受者在7个机构进行的为期12年的移植前冠状动脉造影后的移植后生存率分析结果。基于对普通人群中阻塞性CAD患者长期生存率的观察，我们假设术前CAD的存在会不利地影响长期移植后生存率。15

材料与方法

在获得所有7个机构(加州大学洛杉矶分校、加州大学旧金山分校、匹兹堡大学医学中心、范德比尔特大学、梅奥诊所、哥伦比亚大学和克利夫兰诊所)的调查审查委员会批准(IRB-19-0245)后，我们回顾了在2010年12月结束的12年期间接受冠状动脉造影后进行初次LT的先前确定的成年患者的医疗记录。研究方法与我们先前发表的手稿相似。10 简而言之，通过搜索各机构的数据库确定患者，并随访以确定LT后的生存率。各中心的所有LT受者都与在各自机构收集的血管造影数据进行了交叉参考。所有患者都接受了包括术前冠状动脉造影的术前心脏评估。使用血管造影的决定由各机构独立确定，血运重建决定也是如此。术前心脏范式由各中心确定，未包含为研究变量。导管检查结果被归类为CAD阳性(一条或多条血管≥50%狭窄)或CAD阴性(无狭窄或<50%狭窄)。记录了任何主要心外膜冠状动脉的冠状动脉狭窄。阳性血管造影结果进一步根据狭窄程度分为重度CAD(>70%狭窄)或中度CAD(50%-70%狭窄)。阳性血管造影结果也根据术前血运重建的存在与否进行分层。有既往远程冠状动脉干预史的患者被归类为重度CAD。

从移植受者科学注册风险调整模型中选择了所有患者的 demographics 特征和生存变量。 demographics 特征包括年龄、性别以及LT时计算的终末期肝病模型(MELD)评分。此时期的MELD计算包括血清肌酐、血清胆红素和国际标准化比值。受者生存风险因素包括肾衰竭病史(通过术前透析确定)、生命支持(术前机械通气)以及初次LT后的再移植。同时接受肝肾移植和活体相关肝移植的患者被包括在内。对每位患者的终末期肝病诊断进行了分类。诊断包括丙型肝炎、酒精性肝病、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎、肝细胞癌和其他。其他类别包括乙型肝炎和代谢功能障碍相关性脂肪性肝病。分析中包括的死亡供体风险因素有供体年龄、种族、身高、死亡原因、部分/分割供体器官、心脏死亡后捐献、供体位置(区域或国家)以及冷缺血时间。这些供体因素用于根据Feng等人提出的公式计算所有受者的供体风险指数(DRI)评分。16

所有患者均按照各自机构的标准接受了围手术期外科和麻醉管理。记录了所有患者的血管造影日期、适用时的冠状动脉干预日期和LT日期。记录了所有患者的死亡日期或最后一次随访日期。移植后管理按照各机构的实践进行。记录了直至最后一次随访的全因死亡率，并将其视为主要结局。CAD干预方法按类型分类。侵入性CAD治疗包括经皮腔内冠状动脉成形术、裸金属冠状动脉支架置入术、药物洗脱冠状动脉支架置入术、冠状动脉旁路移植术(CABG)和/或各种技术的组合。

统计分析

使用SAS 9.4版(SAS Institute Inc)进行统计分析，与我们先前的出版物一致。10 我们比较了CAD阴性、中度CAD和重度CAD患者之间的 demographics 特征和风险因素。所有结果表示为正态分布连续变量的均值(SD)、非正态分布连续变量的中位数(IQR)或分类变量的n(%)。使用Kruskal-Wallis检验计算连续变量的组间比较P值，使用卡方检验计算分类变量的P值。使用Kaplan-Meier方法计算CAD组的生存曲线，并使用log-rank检验进行组间比较。我们使用Cox回归评估CAD组对先前描述的受者和供者协变量死亡率的影响，以CAD阴性患者为参考类别。以下预测变量的缺失值范围从2.3%到11.8%：供体死亡原因(2.3%)、供体种族(3.1%)、部分/分割移植物(10.1%)、移植物位置(3%)、供体年龄(2.5%)、供体身高(11.8%)和冷缺血时间(2.5%)。所有缺失值均使用马尔可夫链蒙特卡洛方法进行单一插补。多变量模型针对预先指定的协变量进行了调整，包括受者年龄、受者性别、MELD评分、同时进行的肝/肾移植、透析病史、生命支持、DRI和中心。我们使用Cox模型报告了相应的调整风险比、置信区间和P值。使用基于Cox模型的直接方法计算CAD组的调整生存曲线。通过在Cox比例风险模型中将移植中心作为固定效应，我们考虑了机构间的潜在差异。在事后分析中，我们将CAD状态作为三水平变量(CAD−; CAD+伴术前干预; CAD+无干预)输入相同的Cox模型，使用相同的CAD阴性参考组，并报告每个亚组的相应风险比。对于我们的Cox模型，结果是到死亡的时间。未调整模型仅包括CAD状态(参考组为CAD阴性组)。多变量模型还针对年龄(二分法≤55岁 vs >55岁)、性别(男性vs女性)、MELD评分和DRI(均作为连续变量)、同时进行的肝肾移植、透析病史、移植时的生命支持以及中心(7个站点)进行了调整。

结果

我们先前确定了在7个参与中心接受术前血管造影的总共630名成年LT患者。10 这630名患者中，26名(4%)失访，从研究中排除。在失访的26名患者中，20名(77%)无CAD，6名(23%)有阻塞性CAD。因此，总共604名患者被分析生存率，并被视为我们长期生存分析的总患者队列(见研究流程图)(图1)。血管造影证实的阻塞性CAD(≥50%狭窄)存在于145名患者中(占总队列的24%)。459名患者(占总队列的76%)无CAD或非阻塞性CAD，被归类为CAD阴性对照队列。根据CAD严重程度进一步对CAD患者进行分层。这些组根据任何冠状动脉干预前的血管造影结果定义。重度CAD患者定义为>70%狭窄(n = 93，占CAD+患者的64%)。中度CAD患者定义为50%至70%狭窄(n = 52，占CAD+患者的36%)。在145名阻塞性CAD患者中，有78名患者(占CAD+患者的54%)在LT前接受了冠状动脉干预；9名中度CAD患者和69名重度CAD患者。2名患者仅接受了经皮腔内冠状动脉成形术，37名患者接受了支架置入(14名药物洗脱冠状动脉支架置入和23名裸金属冠状动脉支架置入)，28名患者接受了CABG，5名患者接受了冠状动脉干预的组合。在接受CABG的患者中，有5名患者接受了联合CABG/LT手术。有17名患者(占CAD+患者的12%)有远程冠状动脉干预史，发生在术前血管造影之前。这些患者被包含在重度CAD患者中。有67名患者(占CAD+患者的46%)，24名重度CAD和43名中度CAD，未接受术前LT冠状动脉干预。比较了CAD阴性、中度CAD和重度CAD患者之间的 demographics 特征、肝病病因以及受者和供体器官协变量(表1)。对于整个受试者群体，平均年龄(标准差)为58.5岁(7.3)，平均MELD评分为25.0(10.1)。3个组在MELD评分(P < 0.001)和性别(P = 0.002)方面存在显著差异。无CAD患者的MELD评分最高(25.9)，重度CAD患者最低(20.9)。阻塞性CAD患者的男性比例更高。中度CAD(89%)和重度CAD(77%)的男性患者比例高于无CAD患者(67%)。包括肝病诊断和DRI在内的其他因素在患者组之间均无显著差异。总体而言，50名患者接受了同时进行的肝肾移植，28名患者接受了活体供体LT。有34名患者在初次LT后接受了再移植。所有患者的总随访时间或死亡时间为87.6 ± 55.6个月(7.3 ± 4.6年)。中心在患者数量、CAD组分布、受者年龄、MELD和供体特征方面存在显著差异。对中心的调整并未改变CAD状态对死亡率的影响，与我们先前的发现一致。由于个别中心内相对较小的样本量，我们无法研究CAD状态与中心之间的交互作用。

图1 研究流程图

初始研究组由630名患者组成(见Wray等人10)。26名患者失访并被排除。总共604名患者被纳入当前研究。CAD(+)患者在严重程度和干预亚组内重叠。CAD = 冠状动脉疾病。

表1 按CAD组划分的描述性统计

数据列为均值(SD)、n(%)或中位数(IQR)。* P < 0.001; ** P = 0.0531。

CAD = 冠状动脉疾病; DRI = 供体风险指数; FUMOS = 随访(月); IQR = 四分位距; MELD = 终末期肝病模型。

整个队列中有286人死亡(47%)。阻塞性CAD患者中有79人死亡(占CAD+患者的54%)。无CAD患者中有207人死亡(占CAD−患者的45%)。中度CAD患者中有23人死亡(占中度CAD患者的44%)，重度CAD患者中有56人死亡(占重度CAD患者的60%)。表2展示了在调整先前描述的受者和供者风险因素后患者组之间的生存情况。与无CAD患者相比，CAD患者的生存率较差(调整HR：1.39；95% CI：1.06-1.82；P = 0.016)(图2)。我们将中度CAD和重度CAD患者与无CAD患者的调整生存率进行了比较(图3)。重度CAD患者的生存率较差(调整HR：1.63；95% CI：1.19-2.22；P = 0.002)。然而，中度CAD患者的生存率并未较差(调整HR：1.03；95% CI：0.67-1.60；P = 0.886)。我们还分析了CAD患者的生存率，根据术前冠状动脉干预史对患者进行分层。我们将这两个亚组与无CAD患者的调整生存率进行了比较(表3)。接受冠状动脉干预的患者生存率较差(调整HR：1.62；95% CI：1.18-2.23；P = 0.003)(图4)。然而，未接受血运重建的CAD患者生存率并未较差(调整HR：1.12；95% CI：0.76-1.66；P = 0.555)。请参见中心插图。

表2 按CAD组划分的调整死亡率总结

CAD = 冠状动脉疾病; CI = 置信区间; HR = 风险比; Ref = 参考组。

图2 调整生存率：CAD− vs CAD+ 患者

比较了CAD−和CAD+患者之间的调整长期生存率。CAD+患者的生存率较差。

图3 调整生存率：CAD− vs 中度CAD和重度CAD患者

比较了CAD−与中度CAD和重度CAD患者之间的调整长期生存率。重度CAD患者的生存率较差，但中度CAD患者的生存率并未较差。

表3 按术前冠状动脉干预划分的调整死亡率总结

CAD = 冠状动脉疾病; CI = 置信区间; HR = 风险比; Ref = 参考组。

图4 调整生存率：CAD− vs CAD+ 有干预和CAD+ 无干预患者

比较了CAD−患者与CAD+ 干预和CAD+ 无干预患者之间的调整长期生存率。CAD干预患者的生存率较差，但无干预患者的生存率并未较差。

中心插图 肝移植冠状动脉疾病患者的长期生存率

研究流程图及按患者CAD状态划分的调整长期结局。

讨论

我们报告了在多中心队列中对术前接受冠状动脉造影的患者进行的长期调查结果。我们的结果表明，与无CAD或非阻塞性CAD患者相比，已知术前CAD的LT患者在延长的移植后期间的结局较差。在调整供体和受者风险因素后，观察到这一发现。此外，我们发现CAD患者的亚组长期生存率甚至更差，特别是那些有记录的重度CAD和在LT前接受过血运重建的患者。这些发现与我们在同一多中心队列中的原始调查不同，原始调查显示阻塞性CAD患者与无阻塞性CAD患者之间的早期移植后生存率无显著差异。据我们所知，这是第一项报告了普遍接受术前冠状动脉造影的LT患者长期结局的多中心研究。我们的发现对已知CAD的LT患者的预期长期结局具有影响。

心血管疾病作为当前LT候选人的主要风险因素已受到广泛关注。LT候选人的老龄化和肝硬化病因的转变影响了LT候选人中隐匿性CAD的患病率。1,5 过去20年来，CAD诊断、药物管理和干预治疗策略的进步影响了CAD LT候选人的术前管理。根据已发表的指南，许多移植中心投入大量资源用于已知CAD LT候选人的检测、治疗和风险分层。9,17 除我们先前的出版物外，单中心系列研究为将器官分配给按照当前实践管理的CAD LT候选人的合理性提供了证据。10-12 这些研究的结果表明，除其他方面合适的CAD LT候选人，在早期移植后期间移植无效的风险并不过高。然而，其他先前发表的报告表明，心血管事件在LT受者中长期很常见，并对生存率产生不利影响。13 当前的免疫抑制方案已知会导致增加CAD风险的状况的发展，如代谢综合征和高脂血症。18,19

尽管如此，关于LT受者长期结局的知识差距仍然存在，特别是与基础CAD的影响相关。我们的研究表明，CAD患者的生存率在LT后几年内下降。考虑到慢性免疫抑制对导致CAD的状况发展和进展的累积影响，这些结果并不特别令人惊讶。对于已有阻塞性CAD的患者，随着时间推移，CAD进展相关的死亡风险可能高于那些非阻塞性CAD或无CAD的患者。先前已发表关于非手术人群中阻塞性CAD患者的长期生存率观察结果。在一项针对稳定CAD和记录的心肌缺血患者大样本队列的研究中，主要结局事件(心血管死亡率和主要不良心脏事件)在5年时发生在约16%至18%的患者中。15 肾移植CAD患者的长期生存率也有报道。在ISCHEMIA-CKD试验入组患者的一个子集中，3年时全因死亡率或非致死性心肌梗死的主要结局约为30%。20 总的来说，这些研究为已知阻塞性CAD患者心血管并发症和死亡率的长期累积风险提供了证据。我们研究的结果与这些先前的调查一致。

有趣的是，我们研究中的两个患者亚组的结局是出乎意料的。我们发现，中度CAD患者(定义为一条或多条血管50%-70%阻塞)和未接受术前冠状动脉干预的CAD患者，其生存结局实际上与我们无CAD对照患者的生存率相匹配。鉴于慢性免疫抑制后遗症导致CAD进展的风险可能对所有患者相似的假设，这一发现令人惊讶。然而，我们的回顾性设计限制了我们检测可能影响这些亚组移植后生存率的因素的能力。各中心在已知CAD患者的长期术后心脏监测和治疗方面可能存在差异。多处CAD病变的患者可能比单处病变患者有更高的冠状动脉事件风险，因为处于疾病进展风险中的血管负担更高。先前接受过血运重建的患者可能在移植后长期期间以高于非阻塞性CAD且不需要术前干预的患者的速率发展出支架内狭窄或CABG移植物狭窄，导致致命性心脏事件。所有这些因素都可能对我们在研究中发现的生存率较差的阻塞性CAD亚组产生不利影响。

我们的研究表明，已知术前阻塞性CAD的LT受者应被视为高风险群体，需要密切的长期移植后心脏病学随访。美国心脏协会针对LT患者的指南文件主要解决术前评估。9,17 对于移植中心应如何管理这一独特的移植后患者群体，特别是在延长期间，尚无明确共识。一项针对非移植手术人群的大型前瞻性研究表明，通过肌钙蛋白亚型水平升高检测到的围手术期心肌损伤与术后死亡率相关。21 可能，重度CAD的LT患者可能有围手术期心肌损伤的证据。在LT受者中检测围手术期心肌损伤可能为早期干预提供机会，这些干预可能改善与心血管疾病相关的长期结局。已在手术人群中研究了诸如早期术后抗凝和长期药物治疗等干预措施。22,23 早期抗凝可能不适合术后出血风险升高的LT患者。然而，使用抗血小板药物、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和他汀类药物的长期药物治疗可能是可行的。有证据表明他汀类药物在移植后LT患者中的生存获益。11 也许可以考虑对CAD LT患者采用更积极的动脉粥样硬化治疗方法，使用PCSK9抑制剂将低密度脂蛋白胆固醇水平降至40 μg/dL以下。对于已知术前阻塞性CAD的LT受者，可以考虑包括药物治疗和连续心脏病学随访在内的专门移植后管理范式。该领域的进一步研究是必要的。

如前所述，我们的研究队列年龄较大，平均年龄为58.5岁。虽然我们没有收集与CAD风险相关的术前合并症数据，但由于他们需要术前血管造影，我们的队列本质上可能被视为高风险群体。与所有LT受者相比，这种年龄较大的队列具有更多的慢性疾病负担和CAD风险因素，预计长期生存率会更差。当前的器官共享联合网络生存统计数据报告10年总体生存率为65%。24 我们的CAD患者粗生存率为46%，明显低于报告的所有美国受者的10年生存率。然而，我们在无CAD患者中发现65%的粗生存率，与当前UNOS 10年生存率非常接近。

研究局限性

我们的研究有局限性。与我们先前的调查一致，我们依赖于对7个移植中心的医疗数据的回顾性分析。10 中心之间的候选者选择和患者护理差异可能使我们的结果产生偏差。如前所述，对中心的调整并未改变CAD组对死亡率的影响，但由于机构样本量小，我们无法研究CAD组与中心之间的交互作用。此外，未接受术前干预与接受术前干预的患者之间可能在CAD的解剖分布上存在细微差异。一些患者可能在影响血运重建决策的术前合并症方面存在差异。此外，患者之间的移植后心脏病学管理可能存在差异，这可能影响我们研究的长期结果。我们无法确定移植后管理对结局影响的作用。同样，我们无法确定我们队列中死亡的原因或心脏事件的患病率。我们进行了多变量分析，以控制基于移植受者科学注册风险调整模型对移植后生存率有显著影响的变量。尽管如此，未测量变量的差异可能以我们无法检测的方式影响我们受试者的生存率。我们从初始队列中排除了26名患者，因为这些患者在长期随访中失访。其中一些患者可能在中间时间段内死亡，如果我们将这些患者纳入最终分析，这些死亡将保持未被发现。为了控制这一点，我们选择排除这一小队列(占原始总患者的4%)。在失访的患者群体中，26%有CAD。这大致与我们总研究队列中具有CAD的患者比例相匹配。因此，CAD患者在失访群体中并未被过度代表。

结论

心血管疾病对LT候选人有重大影响，并影响候选者选择和术后结局。据我们所知，这是第一项报告多中心队列中术前接受冠状动脉造影的患者长期生存率的研究。与我们先前解决早期移植后生存率的研究相反，我们的结果表明，与无CAD或非阻塞性CAD患者相比，术前CAD的LT患者在延长的移植后随访期间的长期结局较差。此外，我们发现具有重度CAD和术前血运重建史的LT患者亚组结局也较差。我们的发现对已知CAD的LT患者的预期长期生存率有影响。我们的结果表明，有术前CAD病史的LT受者应接受强化的移植后心脏病学随访。特定的移植后心脏病管理策略，包括随访频率、非侵入性和侵入性CAD检测范式以及药物管理尚未明确。需要进一步研究LT受者中移植后CAD的长期管理。本手稿献给Jonathan Tobis博士。

医学知识能力：心血管疾病对LT人群有重大影响，并影响候选者选择和移植后结局。我们的调查特别强调了已知术前阻塞性CAD对长期移植后生存率的重要性。我们的发现提醒人们注意对该高风险亚群进行长期移植后心血管监测的必要性。

转化展望：需要进一步研究以阐明可能对这些患者的长期结局产生积极影响的临床范式。LT机构已发展出高度训练的实践者团队，包括心脏病学和麻醉学专家，专注于LT候选人的术前心血管评估和风险分层。LT机构可能进一步考虑发展包括心脏病专家在内的多学科团队，专注于长期移植后随访。该LT人群中特定的移植后心血管管理策略仍有待确定。

缩写词

CABG=冠状动脉旁路移植术

CAD=冠状动脉疾病

MELD=终末期肝病模型

LT=肝移植

资金支持和作者披露

作者报告他们没有与本文内容相关的披露关系。

脚注

作者确认他们遵守作者机构的人类研究委员会和动物福利法规以及食品药品管理局指南，包括适当情况下获得患者同意。欲了解更多信息，请访问作者中心。

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