衰老骨骼肌干细胞生态位中纤连蛋白(FN)的缺失是导致再生功能衰退的根本原因。虽然FN在健康骨骼肌再生过程中具有多效性功能，但衰老如何影响其对肌肉干细胞(MuSCs)的时空特异性仍不清楚。
本研究证明，活化的MuSCs分泌一种含有EDB额外结构域(EDB(+) FN)的自调节FN剪接变体，而生态位中的辅助细胞并不表达这种变体。MuSCs中EDB(+) FN的剪接依赖于丝氨酸/精氨酸富集剪接因子1(Srsf1)，其启动子受Smad3调控。
在衰老过程中，EDB(+) FN的敲低或下调通过异常的整合素信号传导影响MuSC增殖，并损害骨骼肌再生能力。在衰老小鼠的特定再生期间，使用转化生长因子-β1(TGFβ1)激活Smad3可通过刺激EDB(+) FN分泌来改善MuSC功能和骨骼肌修复。
总体而言，研究团队识别并表征了TGFβ1-Smad3-Srsf1-EDB(+) FN通路作为与年龄相关的再生功能障碍的治疗靶点。
该研究由加拿大舍布鲁克大学主导，联合瑞士雀巢健康科学研究所共同完成。研究团队利用单细胞测序技术和蛋白质组学分析，深入探究了衰老肌肉干细胞的分子机制。通过分析自然衰老小鼠模型和人类肌源性祖细胞，研究人员确定了Srsf1在FN剪接中的关键作用，并发现TGFβ1处理能够有效恢复衰老肌肉干细胞的功能。
这一发现为解决老年人肌肉再生障碍提供了重要理论基础，有望开发出针对老年性肌肉退化的新型治疗方法，对改善老年人群生活质量具有重大意义。
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