据周六发表在《新英格兰医学杂志》的一项新试点研究显示，医生未来可能通过基因剪切技术永久降低危险的高胆固醇水平，甚至有望消除对药物的依赖。
该研究规模极小——仅涉及15名重症患者——旨在测试通过CRISPR-Cas9递送的新药物安全性。这种生物"剪刀"能精准切割目标基因以实现调控或开关功能。
初步结果显示，低密度脂蛋白（LDL，即"坏胆固醇"）降低了近50%。LDL在心脏病（美国及全球成人头号死因）中起关键作用。本研究将于周六在美国心脏协会新奥尔良科学会议上公布，同时发现血液中另一种与心血管疾病风险相关的脂肪——甘油三酯平均降低55%。
"我们期望这是永久性解决方案，让年轻重症患者接受'一次治疗终身受益'的基因疗法，终生维持低水平LDL和甘油三酯，"克利夫兰诊所西德尔和阿诺德·米勒心脏血管与胸科研究所首席学术官、资深研究作者史蒂文·尼森博士表示，"这是梦想成真。若15年前有人问能否实现，我会觉得他疯了。"
哈佛医学院波士顿麻省总医院预防心脏病学主任普拉迪普·纳塔拉扬博士指出，如今心脏病专家希望已患心脏病或天生难控胆固醇者将LDL降至远低于美国平均水平100。纳塔拉扬（未参与本研究）补充："证据表明理想胆固醇水平为40至50，仅靠饮食和生活方式极难实现。现有药物已能达到研究中的降脂水平——某些药物效果更强，需观察该疗法是否如初步结果所示有效。"
达拉斯德克萨斯大学西南医学中心预防心脏病学家安·玛丽·纳瓦尔博士（未参与研究）认为，早期发现令人振奋，因控制高胆固醇常需每日服用甚至三四种药物，患者难以坚持。"尽管疗法众多，多数人仍未将LDL控制在安全范围。若20岁就胆固醇极高，与其未来60年每日服药或每两周注射，单次治疗意义重大，潜力巨大。"
幸运突变启发降胆固醇新思路
基因编辑疗法灵感源于一种特殊遗传突变：ANGPTL3（血管生成素样蛋白3）基因关闭后，可调控LDL和甘油三酯水平。纳塔拉扬表示，美国约1/250人携带该非功能性基因，终生保持低LDL和甘油三酯水平且无不良影响，心血管疾病风险极低或为零。
"这是天然存在的心血管保护突变，"克利夫兰诊所刘易斯与帕特里夏·迪基心血管医学讲席尼森说，"如今借助CRISPR技术，我们能让其他人也获得这种保护。"
克利夫兰诊所心脏血管与胸科研究所预防心脏病学家、首席研究作者卢克·拉芬博士介绍，研究参与者通过静脉输注接受不同剂量CRISPR药物：部分人接受每公斤0.1毫克超低剂量，其他组别剂量为0.3至0.8毫克/公斤。"最高剂量组甘油三酯平均降低55%，LDL降低近50%，意义重大——目前尚无能同时降低两类指标的疗法。"
高密度脂蛋白（HDL，即"好胆固醇"）虽有小幅下降，但拉芬指出这与ANGPTL3突变者现象一致且无害。"预防诊所最常见的是混合型高脂血症——患者同时难以控制LDL和甘油三酯，能同步解决此问题实属重大突破。"
长期安全性评估
天然突变者全身细胞（肌肉、心脏、肺等）的ANGPTL3基因均关闭，而新药仅靶向肝脏——该器官负责合成甘油三酯、产生胆固醇并清除血液多余胆固醇。尼森认为这保障了药物长期安全性，大幅降低编辑其他部位基因的风险。
研究显示初始治疗副作用轻微，主要为输注部位刺激。一人出现椎间盘突出，另一人肝损伤酶指标升高，但两周内均恢复正常。另有患者在输注六个月后死亡："他患有广泛晚期心血管疾病，仅接受0.1毫克无效剂量，"尼森强调，"我们不认为其死亡与研究相关。此外FDA要求试验结束后继续追踪15年以监测长期副作用，这将严格执行。"
尼森表示，二期临床试验即将启动，随后快速推进三期试验以验证药物在更大人群的效果。"我们希望明年年底前完成全部工作。因这是巨大未满足医疗需求——数百万人患有此类疾病，许多人未治疗或已停药，美国存在严重治疗不足问题。"
但纳塔拉扬提醒："早期研究存在类似药物初期有效后因安全问题被拒的案例。最重要忠告是：若正在服用降胆固醇药物，请坚持使用。所有数据表明，LDL降低时间越长，预后越好。仅一年将LDL从100降至30的保护效果，远不如终身维持100降至50的患者。"
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