由耶鲁大学癌症中心研究团队发表于《Blood》期刊封面的研究揭示了急性髓系白血病（AML）的新型治疗机制，特别是针对儿童高发的急性巨核细胞白血病（AMKL）这一罕见侵袭性血液癌症。
该研究发现，AMKL特有的RBM15-MKL1基因突变会产生突变蛋白，这种蛋白会通过与RNA结合来干扰m6A修饰过程——这是调控遗传信息传递的关键机制。研究团队通过多实验室协作，深入解析了突变蛋白与RNA的相互作用，证实这些作用对白血病的持续发展至关重要。
研究第一作者Madeline Mayday博士指出："突变蛋白通过劫持正常的m6A修饰机制，导致RNA行为异常。我们还发现该蛋白能选择性调控Frizzled蛋白家族，后者与著名的Wnt致癌信号通路激活直接相关。"
实验表明，抑制Frizzled基因活性可显著抑制实验室培养和动物模型中的AMKL癌细胞生长。值得注意的是，分析200余种白血病患者样本显示，无论何种基因突变引发的AMKL都存在Wnt通路激活特征，这提示所有AMKL亚型可能都依赖于共同的Wnt信号通路。
资深作者Diane Krause教授强调："我们开发的AMKL临床前模型证实，针对m6A修饰的实验药物STM3675可通过抑制Wnt通路，有效杀灭白血病细胞。这种小分子抑制剂已在临床前研究中显示出抗肿瘤活性。"
Halene实验室的Giulia Biancon博士补充道："这项研究凸显了转化医学的重要性，不仅证明RNA生物学异常驱动人类疾病，也展示了大数据分析在揭示关键机制中的作用。"
目前靶向m6A修饰"写入"酶和Wnt通路的药物已在癌症临床试验中应用，未来可能为儿童罕见白血病治疗带来突破。该发现已发表于《Blood》期刊，DOI:10.1182/blood.2024027712。
【全文结束】
