一项来自那不勒斯的大型初级保健研究发现，低密度脂蛋白胆固醇水平较低与2型糖尿病发病风险升高相关。
他汀类药物治疗在每个低密度脂蛋白胆固醇水平均会提升糖尿病风险，但低密度脂蛋白胆固醇与糖尿病的关联在排除他汀影响后仍然存在。
研究结果增进了对胆固醇和葡萄糖生物学复杂关系的理解，而非暗示高密度脂蛋白胆固醇水平偏高是安全的。
他汀类药物是全球处方量最大的药物之一。
它们能降低低密度脂蛋白胆固醇水平，有效减少心肌梗死和脑卒中风险，但也存在已知副作用：新发2型糖尿病诊断率会适度上升，尤其在较高剂量时更为明显。
基因研究进一步加深了这一谜题。
通过HMGCR和NPC1L1等通路降低低密度脂蛋白胆固醇的基因变异，与2型糖尿病风险升高相关。
家族性高胆固醇血症患者自出生起就具有极高的低密度脂蛋白胆固醇水平和冠状动脉疾病高风险，但其2型糖尿病发病率似乎低于平均水平。
简言之，基因层面的低密度脂蛋白胆固醇水平降低常伴随更高糖尿病风险，而这一遗传病中的极高低密度脂蛋白胆固醇水平反而与较低糖尿病风险相关。
显而易见的问题是：在常规临床实践中，当医生测量成人低密度脂蛋白胆固醇水平并进行多年随访时，真实世界中的低水平是否同样关联更高糖尿病风险？这种关联多大程度归因于他汀类药物本身，又多大程度源于低密度脂蛋白胆固醇？
研究设计与数据来源
为解答此问题，那不勒斯费德里科二世大学高级生物医学科学系的研究人员利用大型初级保健数据库，开展了一项为期六年的纵向分析。
那不勒斯140名全科医生组成的合作组织共享单一电子病历系统，记录以下信息：
- 诊断结果与问题清单
- 处方药物
- 住院及急诊入院记录
- 实验室检测数据（含低密度脂蛋白胆固醇）
- 生命体征与死亡信息
该数据库涵盖20余万名成人的记录，其年龄和地域分布基本反映城市人口特征。本研究采用严格的纳入排除标准，最终确定13674名19至90岁、基线无2型糖尿病且具备有效分析数据的成人。
略超半数（7140人）在观察期开始时正在接受他汀治疗。
与预期一致，他汀使用者平均年龄更高（70岁），而非使用者平均年龄为54岁（6534人）。
随访与新发2型糖尿病情况
参与者中位随访时间为71.6个月（略低于六年）。随访期间：
- 1819人（约占队列13%）新发2型糖尿病
- 1424例新诊断发生于他汀治疗患者（约占该组20%）
- 395例发生于非使用者（约占该组6%）
这些原始百分比既反映药物效应，也体现他汀处方人群往往年龄更大、心血管风险更高。
关键分析问题在于：校正年龄、他汀使用及其他风险因素后，基线低密度脂蛋白胆固醇水平如何影响糖尿病发生风险？
低密度脂蛋白胆固醇水平与糖尿病风险的关联
研究人员将低密度脂蛋白胆固醇视为连续变量和分类变量进行分析。作为连续变量时，校正其他因素后，低密度脂蛋白胆固醇每升高10毫克/分升，随访期间糖尿病发生风险降低10%。换言之，低密度脂蛋白胆固醇水平越低，糖尿病风险越高。
当参与者被分为四组低密度脂蛋白胆固醇水平时，该模式依然成立。每千人年糖尿病发病率为：
- 低水平组（低于84毫克/分升）：27.6例
- 中等水平组（84至低于107毫克/分升）：17.4例
- 高水平组（107至低于131毫克/分升）：13.5例
- 极高水平组（131毫克/分升及以上）：8.4例
综合队列数据，最低低密度脂蛋白胆固醇水平关联最高糖尿病发病率，而最高水平关联最低观察发病率。
他汀类药物的作用
他汀治疗进一步强化了这一关联。
在每个低密度脂蛋白胆固醇类别中，使用他汀者较非使用者的糖尿病风险更高。他汀治疗的校正风险比约为：
- 低低密度脂蛋白胆固醇组：1.75
- 中等组：1.63
- 高组：1.54
风险增幅最大的是起始低密度脂蛋白胆固醇水平极高的人群，其使用他汀的校正风险比达2.41。
综合来看，这些结果提示双重叠加效应：他汀类药物本身会提升糖尿病风险，且与起始低密度脂蛋白胆固醇水平无关；同时，即使校正他汀使用因素，较低的低密度脂蛋白胆固醇水平仍与更高糖尿病风险相关，其中最低水平组风险最高。
结果解读
研究发现与基因证据一致——降低低密度脂蛋白胆固醇的机制可能升高糖尿病风险，但这并不意味着高密度脂蛋白胆固醇水平偏高是健康的，也不应避免使用他汀治疗。高密度脂蛋白胆固醇是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要诱因，他汀的绝对心血管获益显著，尤其对已患心脏病或极高危人群。
观察到的关联可能存在多种解释：
- 胆固醇代谢与胰岛素分泌、胰岛素敏感性及葡萄糖调控之间存在生物学联系
- 某些基因变异以相反方向同时影响低密度脂蛋白胆固醇和糖尿病风险
- 残余混杂因素，例如低密度脂蛋白胆固醇水平较低人群可能在未被研究完全捕捉的系统性特征上存在差异
观察性研究仅能揭示关联，无法证明低低密度脂蛋白胆固醇直接导致糖尿病。然而，基因发现与这一大型初级保健队列的一致性强化了该关联并非单纯源于他汀处方的假说。
临床与研究启示
对临床医生而言，本研究印证了指南与专家意见已强调的要点：
- 他汀治疗确实会适度增加糖尿病风险，应与患者充分沟通，尤其对糖尿病高风险者
- 在心血管风险升高人群中，他汀降低低密度脂蛋白胆固醇带来的心血管获益通常超过该风险
- 使用他汀的患者（特别是高剂量且低低密度脂蛋白胆固醇者）应加强血糖上升或早期糖尿病的监测
对研究者而言，那不勒斯数据凸显了明确低密度脂蛋白胆固醇通路与葡萄糖代谢机制关联的紧迫性，以及开发既能保留心血管获益又能最小化致糖尿病效应策略的必要性。未来研究还可探索特定患者群体或药物组合是否能降低这一权衡风险。
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