白发与黑色素瘤——一种皮肤癌——看似毫无关联。但东京大学最新研究表明，这两种现象可能源于色素生成干细胞对DNA损伤的不同应激反应。这些位于毛囊中的干细胞在基因毒性压力下面临关键抉择：要么分化并退出系统导致白发，要么持续分裂最终可能引发肿瘤形成。
人的一生中，细胞持续暴露于可能损伤DNA的环境与内部因素。虽然DNA损伤与衰老及癌症均相关，但其确切联系——特别是受损干细胞如何影响长期组织健康——始终未明。
黑色素细胞干细胞（McSCs）作为组织驻留干细胞，是成熟黑色素细胞的来源，后者负责毛发与皮肤着色。在哺乳动物中，这些干细胞以未成熟黑色素母细胞形式存在于毛囊隆起-次级隆起区域，通过周期性再生维持色素沉积。
该研究于2025年10月6日在线发表于《自然·细胞生物学》期刊，由东京大学西村惠美教授和毛利靖明副教授领衔。团队通过小鼠体内的长期谱系追踪与基因表达谱分析，探究McSCs对不同DNA损伤类型的响应机制。研究发现，针对DNA双链断裂存在特定反应：衰老耦合分化（seno-differentiation），即McSCs发生不可逆分化后被清除，导致毛发变白。此过程由p53-p21通路激活驱动。
相比之下，当暴露于7,12-二甲基苯并蒽或紫外线B等致癌物时，McSCs会绕过这种保护性分化程序——即使存在DNA损伤。它们反而维持自我更新能力并进行克隆扩增，该过程依赖毛囊微环境及表皮分泌的KIT配体支持。这种微环境信号抑制了衰老分化，促使McSCs向易癌变命运倾斜。
西村教授表示：“这些发现揭示，同一干细胞群体会因应激类型和微环境信号差异而走向截然不同的命运——耗竭或扩增。这重新定义了白发与黑色素瘤并非孤立事件，而是干细胞应激反应的分叉结果。”研究强调，白发本身并不预防癌症，但衰老分化代表一种应激诱导的保护通路，可清除潜在有害细胞；而当此机制被绕过时，受损McSCs的持续存在可能增加黑色素瘤发生风险。
通过鉴定调控该命运分化的分子回路，本研究建立了连接组织衰老与癌症的概念框架，并凸显了通过自然“衰老清除”机制消除潜在有害干细胞的益处，由此形成的表型可有效抵御癌症。
基因毒性损伤驱动黑色素细胞干细胞（McSCs）走向不同结局：在电离辐射等细胞毒性损伤下，McSC自我更新能力受损，导致细胞耗竭和毛发变白；稳态条件下，McSCs维持自我更新与色素平衡；而致癌性基因毒性损伤则促进KIT信号传导并改变花生四烯酸代谢，促使黑色素瘤创始克隆形成并进展为黑色素瘤。
参考文献：Mohri Y, Nie J, Morinaga H, 等. 应激下拮抗性干细胞命运抉择主导白发与黑色素瘤发展路径. 自然细胞生物学. 2025;27(10):1647-1659. doi: 10.1038/s41556-025-01769-9
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