数千年来一直是个谜，但我们终于开始揭示淋巴系统在预防痴呆症到抗击癌症等方方面面的深远作用。
我将冰凉的玉石滚轮置于颧骨下方，轻轻滑向面部边缘。说实话，我感觉自己像一块面团。但奶奶向我保证，这是严肃的传统中医实践，能让皮肤焕发光彩、减少面部浮肿。此后十余年，面部滚轮才成为社交媒体上风靡的美容潮流——又过了数年，我才意识到其所谓益处可能取决于遍布全身的淋巴系统，该系统主要由线状管道和豆状节点组成。
尽管在最早的医学科学论文中已有描述，淋巴系统在随后数千年中始终是个谜。由于极其隐秘且异常脆弱，研究难度极大——相比之下，鲜红的血液系统吸引了更多关注。“淋巴管几乎渗透我们身体的每个器官，却在组织中近乎隐形，”北卡罗来纳大学教堂山分校的凯瑟琳·卡伦表示。直到近几十年，得益于成像技术和分子信标的进步，研究人员才开始认识到该系统在健康与疾病中的深远作用。
这种日益增长的兴趣推动了多项发现，表明我们的淋巴网络可能是治疗阿尔茨海默病和癌症等重大健康问题的“秘密成分”。“过去二十年，淋巴生物学经历了复兴，”卡伦说，“若能利用淋巴系统在维持健康方面的强大作用，将带来变革性影响。”
关于这一幽灵网络的最早记载可追溯至公元前1600年埃及象形文字医书，其中提及颈部和腋下的肿胀团块——如今我们将其识别为淋巴结。一千年后的希腊医生兼哲学家希波克拉底则描述了这些结构间的管道，并指出感染时节点常会肿胀。
然而直到18世纪，我们才开始将淋巴网络理解为一种废物处理系统。血管向组织输送含氧气、营养物质和免疫细胞的清澈黄液。除滋养细胞外，它还能收集代谢废物、受损细胞碎片和病原体，再回流至血管系统。但约10%的液体会滞留组织中，此时淋巴管便发挥作用：它们收集剩余液体。
进入淋巴管后，该液体被称为“淋巴液”——源自古罗马淡水女神林帕和古希腊宁芙仙女。淋巴液流向附近的节点，人体内约有500至600个节点分布全身。在此，吞噬细胞等免疫细胞清除大部分残渣，并激活附近T细胞识别病原体或癌细胞。淋巴液携这些激活的T细胞经淋巴系统循环，通过心脏附近的主导管重新进入血液。残余废物最终经肾脏过滤排出，而T细胞则持续循环至对抗入侵者或突变细胞的部位。
大脑中的免疫机制
鉴于淋巴系统在免疫和废物清除中的作用，科学家长期认为它与最核心器官大脑无关联，这似乎令人惊讶。但原因在于：健康免疫反应包含炎症，它虽能对抗病原体却也会损伤细胞。大脑被认为进化出避免此类附带损伤的机制，其血脑屏障可阻挡病原体和毒素，被视为“免疫特权”区域，即缺乏免疫细胞。因此，人们假设大脑无需淋巴系统的免疫服务——循环脑液被认为通过非淋巴途径排出，包括通向鼻部淋巴管的神经间隙。
这种观念导致18世纪末解剖学家保罗·马斯卡尼的发现被忽视：他向尸体注射水银后发现银色分支，声称是环绕大脑的淋巴管。直至两百余年后，两项突破性研究才颠覆科学共识。2015年，芬兰赫尔辛基大学的卡里·阿里塔洛团队在探索T细胞如何在大脑移动时（现已知大脑含大量免疫细胞）有了惊人发现：他们用荧光绿标记的细胞在硬脑膜——即楔入脑表与颅骨间的三层膜（统称脑膜）最外层——呈管状排列。
深入观察后，团队确认这些结构具备淋巴管所有特征，并将液体引流至颈部所谓的颈淋巴结。仅两周后，密苏里州圣路易斯华盛顿大学的乔纳森·基普尼斯团队用基因改造小鼠（其淋巴管具荧光特性）报告了相同网络。“这对整个领域而言是顿悟时刻，”未参与研究的佛罗里达州杰克逊维尔梅奥诊所的桑德罗·达梅斯克塔表示。
2017年，基普尼斯团队证实人类也存在此脑膜淋巴网络。随后一系列啮齿类研究显示，随年龄增长，这些管道变得更细、更短且数量减少。此类退化减缓脑液引流速度，加剧认知衰退。“衰老导致这些血管退化，”达梅斯克塔说，“在非常年老的小鼠中，引流大脑的淋巴系统严重受损——这尤其引人深思，因为在大多数外周组织中我们不会看到如此明显的退化。”
关键的是，逆转此类衰退可带来认知益处。例如，达梅斯克塔和基普尼斯向老年小鼠脑部注射名为VEGFC的蛋白基因代码（该蛋白可扩张淋巴管）。此举提升了经脑膜淋巴管的脑液引流效率，并增强动物在记忆与学习测试中的表现。同一方法部分逆转了具阿尔茨海默病特征小鼠的认知衰退，其机制似乎是通过加速清除与该病相关的有毒β-淀粉样蛋白。
这些发现促使科学家思考：淋巴老化是否也损害人类认知？早期迹象表明确实如此。今年早些时候，梅奥诊所的萨罗什·伊拉尼、达梅斯克塔及其同事分析了25名22至84岁非神经退行性疾病患者的颈淋巴结提取淋巴液，发现与阿尔茨海默病相关的tau蛋白水平随年龄增长而降低。伊拉尼表示，这暗示脑膜淋巴管的年龄相关退化可能削弱其引流和过滤问题蛋白的能力，导致蛋白在大脑累积并引发痴呆等神经退行性疾病。
“某些疾病至少在部分案例中，可能始于或部分由淋巴系统退化触发，”伊拉尼说。达梅斯克塔谨慎指出，需涉及数千人的更大规模研究来验证此类潜在关联。但这些早期发现暗示了诱人可能。“存在重大治疗前景，”伊拉尼说，“我们能否通过改善脑部淋巴引流来治愈痴呆？”
事实上，部分研究人员已开始探索此思路。今年5月，中国陆军军医大学的胡荣团队招募26名阿尔茨海默病患者接受颈淋巴管手术以增强脑液引流。一个月后，参与者在记忆、注意力和语言测试中表现略有提升，约60%的看护者观察到改善。但该研究样本小且缺乏未接受手术的对照组，加之手术侵入性高。
面部按摩的再生效应
为寻求更简单方法，韩国科学技术院的高英高及其同事近期发现，以特定模式轻柔按摩面部和颈部淋巴管，可使老年小鼠的脑液引流提升至年轻小鼠水平。研究人员未评估其对动物认知能力的影响，但计划探索该技术能否改善具阿尔茨海默病特征小鼠的认知能力。
对淋巴系统的深入理解有望为阿尔茨海默病患者带来治疗希望。
癌症是另一关键领域，利用脑膜淋巴系统或可提供帮助。得知2015年发现后，耶鲁大学的埃里克·宋团队思考：VEGFC方法能否增强对胶质母细胞瘤（最致命脑癌）的免疫反应？为验证此想法，他们向患瘤小鼠脑部注射VEGFC基因代码及名为抗PD-1的免疫疗法。对照组仅接受抗PD-1注射和不影响淋巴系统的荧光蛋白基因代码。三个月后，对照组约20%小鼠存活，而实验组达80%——部分小鼠肿瘤甚至完全消失。“我们欣喜若狂，”宋说。
宋解释，进一步分析显示该治疗可能通过增强癌蛋白经脑膜淋巴管向颈淋巴结的引流，提升杀癌T细胞的激活，使其迁移至大脑。不仅如此，存活小鼠还能抵抗后续脑癌细胞注射，表明治疗产生了持久免疫力。
但VEGFC方法存在一问题：它也可能促进血管生长，已知这会助长肿瘤转移。为此，宋及其在生物技术初创公司Rho Bio的同事开发了仅作用于淋巴管的VEGFC改良版。他们正测试其在非人灵长类的安全性，希望将其用于包括脑癌和人类痴呆在内的多种病症试验。
新型癌症疗法
淋巴疗法还可治疗脑部以外的癌症。麻省总医院的娜塔莉·利文斯通团队开发了可注射人工淋巴结，在小鼠体内增强抗肿瘤免疫反应。该方法涉及提取小鼠T细胞，与含激活T细胞蛋白混合物的凝胶混合，再注射回小鼠体内，形成杀癌T细胞工厂——即人工淋巴结。“直径约半厘米，皮下形成如蚊虫叮咬的小包，”利文斯通说。该操作使小鼠结肠肿瘤缩小近半，生存率较安慰剂植入组提升，对抗皮肤癌中最致命的黑色素瘤同样有效。
淋巴疗法不止于此。其他研究人员正利用淋巴结培育器官移植。该方法将供体器官细胞植入衰竭器官附近的淋巴结。在淋巴系统丰富血液供应滋养下，细胞生长为微型器官，最终替代淋巴结并补充受损组织。“淋巴系统和淋巴结对多种组织类型而言是极高效的生物反应器，”Lygenesis公司CEO迈克尔·哈福德表示。
“研究人员正利用淋巴结培育器官移植”
小鼠实验证明，此类微型器官可减轻肝病、肾病症状及胰腺受损的1型糖尿病。哈福德指出，人体可承受损失一个淋巴结而不影响其余淋巴系统，故该技术似乎无副作用。其团队正对12名终末期肝病患者进行试验，其中4人已接受植入，结果将在两年内公布。
淋巴生物学在疾病治疗中已显现出巨大而令人兴奋的潜力，但我们仍有许多未知。关键问题之一是淋巴管在全身的差异程度。卡伦正在进行一项未发表研究，探索与肺、肝、心等八个器官相关的淋巴管基因活性差异——这是首次比较研究。“先前研究仅关注单一器官的基因表达谱，”卡伦说，“我们发现许多迷人差异，凸显全身淋巴管的多样性。”
在另一项持续研究中，卡伦正生成淋巴管上可作为药物靶点的蛋白受体列表。这或能揭示操控淋巴系统的新途径——甚至可能发掘现有治疗的未知作用机制。“许多药物可能作用于淋巴系统而我们未曾察觉，”卡伦说。支持此观点的是，其团队近期证实多种偏头痛药物能提升经脑膜淋巴管的脑液引流。“考虑到这个被忽视却对健康至关重要的血管系统尚有如此多待解之谜，实在令人敬畏，”她说。
这一切或令你好奇：流行的“淋巴引流”美容手法是否真有效？遗憾的是，消息并不乐观。诚然，面部滚轮可通过增加液体引流暂时收窄下颌线，但减少炎症或消除橘皮组织等健康声明缺乏高质量证据支持。因此，尽管我已对淋巴系统深感惊叹，但晨间护理中不会再加入玉石滚轮。抱歉，奶奶！
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