一个国际科学家团队揭开了迄今为止最全面的模型，该模型解释了细胞如何控制物质进出细胞核的过程——解决了生物学中最古老的谜题之一。这项发表在《美国国家科学院院刊》上的突破性研究，揭示了一个在癌症、病毒感染以及阿尔茨海默病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病中出现异常的过程。
这项研究由希伯来大学、加州大学旧金山分校（UCSF）药学院的定量生物科学研究所（QBI）、洛克菲勒大学和阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家领导，重点研究核孔复合体（NPCs）——这些微小但复杂的"守门人"负责管理细胞核与细胞质之间的所有物质运输。
"可以把核孔复合体想象成微小但高度精密的安全检查站，"本研究的主要作者、希伯来大学的Barak Raveh博士解释道。"尽管每个核孔的宽度只有人类头发的五百分之一左右，但它每分钟能让数百万个需要运输的分子通过，同时筛选掉其他分子，并且精确度非常高。"
分子选择性的长期谜题
几十年来，科学家们一直在努力理解这些分子"大门"如何同时实现高速和高选择性。由于核孔复合体非常微小，直接观察其内部工作机制几乎不可能。新模型整合了多年的碎片化实验数据和理论见解，将它们结合成一个单一的计算框架，捕捉分子水平上发生的事件，时间尺度短至千分之几秒。
早期模型将核孔复合体视为机械门，或者最近被视为形成具有固定孔径筛子的凝聚水凝胶，但这些观点与核孔复合体的组成和结构、观察到的核质运输的速度、适应性和可逆性，以及即使是大型分子组装体也能快速通过孔道的现象不一致。
相反，这项新研究确定了10个分子设计特征，它们共同作用以确保核孔复合体的卓越效率和弹性。其中核心概念是熵障（entropic barrier），熵是分子无序的经典度量。
在综合模型中，孔道内部形成了一个由称为FG重复序列的柔性蛋白质链组成的密集、动态的"森林"。与单一通道不同，高度动态的FG重复序列丛中会不断出现和消失短暂的开口，允许小分子扩散，同时从统计学上阻止大分子通过。
然而，如果大型分子货物伴有核转运受体——一种专门的分子"护照"，通过与FG链进行许多快速、短暂的"握手"来克服熵障——那么它们就可以通过孔道。这些受体可以沿着绳状的FG聚合物滑动，在链之间无缝切换以维持流动，而FG重复序列之间的冗余确保了即使在突变、缺失或机械应变的情况下也能稳健运行。
"因为这些FG重复链始终在运动并占据空间，它们创造了一个拥挤、不安的环境，"洛克菲勒大学的Michael Rout教授说。"运输机制可以想象成一座桥上进行的广阔、不断变化的舞蹈。
"FG重复序列形成一个动态移动的人群，只允许携带正确的舞伴——核转运受体——的分子通过。受体引领它们的货物流畅地穿过这个密集、波动的领域，在短暂的分子拥抱后继续前进。没有这些舞伴的'笨拙观众'则被拒之门外。"
从分子到医学
该研究解决了一个长期存在的悖论：核孔复合体如何允许巨大的分子复合物通过，同时阻止较小的分子。加州大学旧金山分校药学院定量生物科学研究所的Andrej Sali教授表示："我们的模型首次提供了核孔复合体如何实现这种显著选择性的定量、还原论和机制解释。这种理解为治疗干预和生物技术应用开辟了新的可能性。"
阿尔伯特·爱因斯坦医学院的David Cowburn教授补充说，这些发现"对理解核转运功能障碍的疾病，包括ALS、阿尔茨海默病和癌症，具有直接意义。"该模型还可以作为设计人工纳米孔的蓝图，即核孔复合体的合成版本，可能从靶向药物递送到生物传感彻底改变生物技术。
整合结构生物学的里程碑
该计算模型经过多个独立数据集的验证，准确预测了先前未观察到的运输行为。它还揭示了转运受体和FG重复序列之间"模糊"、短暂的相互作用如何显著提高效率，使系统能够运输甚至像核糖体亚基或病毒颗粒这样的巨大货物。
关键的是，该模型表明系统的冗余性和指数敏感性使其既稳健又精细可调，这一特点很可能解释了其进化韧性。
这一成就标志着整合结构生物学的一个里程碑，展示了计算建模的力量，它将各种实验发现统一成对生命分子机器的单一连贯理解。
更多信息：Barak Raveh等，整合图谱揭示核质运输机制背后的分子特征，《美国国家科学院院刊》(2025)。DOI: 10.1073/pnas.2507559122
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