重点摘要
"中风"是指脑部供血血管阻塞或出血引发的病理综合征。危险因素包括高血压、同型半胱氨酸水平升高、糖尿病、动脉粥样硬化和遗传因素。在脑部受损核心区，血流不足、ATP水平下降和能量储备枯竭、离子失衡及代谢功能障碍最为严重，细胞死亡进程可在数分钟内发展。围绕缺氧核心区的缺血半影区受到的损伤较轻，通过快速治疗可挽救该区域细胞。
中风期间细胞死亡的三大主要机制包括：兴奋毒性与离子失衡、氧化/亚硝化应激以及程序性死亡样细胞死亡。纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶对神经血管基质的蛋白水解作用与中风相关的出血和水肿及脱离性凋亡有关。这些蛋白酶的治疗调控可能改善这些病理指标。
缺血损伤会触发炎症级联反应，不仅发生在阻塞的血管中，也发生在脑实质中。炎症反应既具有有害作用（例如加剧水肿），也具有潜在益处。
溶栓治疗——溶解阻塞血管中的血栓以重新灌注受损脑区——目前是中风治疗的标准疗法。通过联合给予神经保护剂可最大限度地减少再灌注损伤和细胞死亡。
神经血管单元——由脑内皮细胞、星形胶质细胞、神经元和细胞外基质组成的概念模型——为基于整合性和动态组织损伤演变视角的治疗方法开发提供了框架。
针对多个机制/细胞通路开发联合疗法可能比现有治疗方法更有效。可能有用的变量包括通过非损伤性缺氧/缺血刺激进行预适应和低温治疗。
摘要
在过去的二十年中，研究重点强调了导致中风后脑细胞不可逆损伤的基本机制。大量研究聚焦于神经元为何易死亡以及哪些策略可使神经元对缺血损伤产生抵抗力。近年来，溶栓药物的临床应用证实了早期再灌注改善临床预后的预期。随着近期研究强调通过血管和细胞机制减少组织损伤的途径，研究焦点正在转向血脑屏障和脑细胞相互通讯机制的研究。这一新的研究方向解决了中风研究的重要需求，为将这些相互作用转化为治疗优势提供了挑战和机遇。
核心发现
- 缺血性细胞死亡的主要通路：包括兴奋毒性、离子失衡、氧化和亚硝化应激以及程序性死亡样机制
- 氧氮自由基生成途径的相互作用：揭示了自由基级联反应的调控网络
- 脑缺血中程序性死亡样机制相关的细胞死亡通路：涵盖线粒体途径和死亡受体途径
- 神经血管单元的概念模型：包含内皮细胞、星形胶质细胞、神经元和细胞外基质的动态相互作用体系
- 基质金属蛋白酶（MMP）家族的蛋白酶级联反应示意图：阐明了MMP在血脑屏障破坏中的关键作用
重大突破
- 证明基因敲除小鼠中MMP9基因缺失可保护缺血后血脑屏障渗漏和梗死
- 阐明神经血管单元损伤与神经元死亡的关系
- 开发多通路联合治疗策略（如溶栓剂联合基质金属蛋白酶抑制剂）
- 建立低温治疗的神经保护机制（抑制细胞色素C释放、调节炎症反应）
- 揭示星形胶质细胞通过整合素-层粘连蛋白机制保护少突胶质细胞的机制
- 开发神经保护药物（如EPO、Bcl-xL融合蛋白）通过多机制抑制细胞死亡
未来方向
- 开发靶向多个治疗通路的组合疗法
- 探索缺血预适应和药物预处理的神经保护机制
- 优化溶栓治疗联合神经保护剂的治疗方案
- 深入研究神经血管单元的动态相互作用
- 开发新型基质金属蛋白酶特异性抑制剂
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