凝血酶和血红素在脑出血继发性脑损伤机制中的核心作用及作为干预靶点的潜力

Thrombin and hemin as central factors in the mechanisms of...

脑出血继发性脑损伤机制中的核心因素：凝血酶与血红素

作者：Ranjith Babu, Jacob H. Bagley, Chunhui Di, Allan H. Friedman, Cory Adamson

机构：杜克大学医学中心神经外科与神经生物学系，德罕退伍军人事务医疗中心（美国北卡罗来纳州）

摘要

脑出血（ICH）是致残率和死亡率显著的中风亚型。初始脑损伤通常在血肿形成后的最初几小时内因占位效应发生，但越来越多的研究关注继发性脑损伤机制——这在患者临床持续恶化但未出现再出血或血肿扩大的情况下尤为重要。血肿内血液通过细胞毒性、兴奋毒性、氧化应激和炎症反应持续造成脑损伤。本文重点分析凝血酶和红细胞内容物（如血红蛋白）作为核心致伤因子的作用，并讨论血肿清除策略和神经保护药物的研究进展。

全球公共卫生问题

脑出血的年发病率高达每10万人10-20例，其病理过程主要分为：

1. 原发性损伤：血肿占位效应导致颅内压升高
2. 继发性损伤：血液成分介导的毒性反应

目前临床管理措施包括：气道管理、血流动力学监测、颅内压控制和血肿清除。虽然手术治疗原发性损伤效果有限，但靶向继发性损伤的药物（如去铁敏）已在动物模型中显示出减轻脑水肿和神经元死亡的潜力。

继发性脑损伤机制

凝血酶诱导损伤

凝血酶（一种丝氨酸蛋白酶）通过激活补体系统和PAR受体（蛋白酶激活受体），引发多种病理反应：

• PAR激活：通过切割受体胞外域触发G蛋白信号通路
• 细胞毒性：激活MAPK酶导致小胶质细胞募集和神经元损伤
• 兴奋毒性：通过Src激酶增强NMDA受体功能，加剧谷氨酸毒性

凝血酶在ICH后持续释放，动物实验显示其在血肿区可检测到长达14天。尽管直接凝血酶抑制剂（如阿加曲班）在动物模型中可减轻水肿，但低浓度凝血酶却显示出神经保护作用，提示需平衡抗凝与神经保护效应。

红细胞溶解

ICH后24小时红细胞开始溶解，释放血红蛋白和铁：

• 血红素代谢：经血红素加氧酶1（HO-1）降解产生氧化性铁
• 毒性作用：游离铁通过芬顿反应产生活性氧，导致DNA损伤和细胞应激

研究显示血红素载体蛋白1（HCP1）介导血红素跨膜转运。血红素自身还可通过脂质过氧化破坏细胞膜完整性，其代谢产物胆红素在不同浓度下呈现双重效应：既能抑制谷氨酸转运加剧神经毒性，又可能发挥抗氧化作用。

炎症反应

凝血酶和血红素通过以下途径激活炎症：

• 小胶质细胞活化：释放TNF-α、IL-1β等细胞因子
• NF-κB激活：在ICH后7天内持续存在，诱导炎症酶和趋化因子表达

研究表明TNF-α敲除小鼠表现出更少的脑水肿和神经功能缺损。MMP-2、MMP-3、MMP-9等基质金属蛋白酶在ICH后升高，其介导的炎症反应与临床预后呈负相关。

潜在治疗靶点

抗凝治疗

直接凝血酶抑制剂（如水蛭素、阿加曲班）通过抑制PAR-1表达减轻脑水肿。临床试验显示阿加曲班在实验性ICH模型中安全有效，但需注意完全抑制凝血酶可能抵消其神经保护作用。

铁螯合疗法

去铁敏（Deferoxamine）可结合游离铁，动物实验表明其能显著减少脑铁沉积和神经元死亡。目前Ⅱ期临床试验正在进行中。

炎症抑制剂

塞来昔布（Celecoxib）通过抑制COX-2降低前列腺素E2水平，在17例患者的回顾性研究中显示血肿体积减少30%。但需注意其心血管风险，短期使用相对安全。

神经保护剂

1. 依达拉奉：自由基清除剂，降低氧化应激
2. 白蛋白：维持血脑屏障完整性，已有40例ICH患者纳入ACHIEVE试验
3. 鼠李糖（Minocycline）：广谱抗生素通过铁螯合和小胶质调控双重机制减轻损伤

争议与挑战

1. 缺血性半暗带的存在：PET和MRI研究未发现血肿周边存在可逆性缺血区域
2. 代谢紊乱：部分患者表现为血肿周边葡萄糖摄取增加，可能与非惊厥性癫痫活动相关
3. 多靶点干预：现有药物（如NXY-059）在Ⅲ期试验中未能改善临床结局

结论

针对继发性损伤机制（凝血酶、血红素、炎症）的治疗可能改善ICH预后。当前需推进大规模临床试验验证药物（如阿加曲班、去铁敏、塞来昔布）的疗效，同时探索基于溶酶原激活剂的血肿清除新策略。鉴于机制复杂性，多靶点联合治疗可能是未来方向。

【全文结束】