摘要
背景 动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)仍然是一种严重的神经系统急症，脑血管痉挛对不良预后有显著影响。克扎生坦是一种选择性内皮素A受体拮抗剂，在预防血管痉挛方面显示出潜力，但其整体有效性和安全性需要全面评估。
方法 我们按照PRISMA指南进行系统综述和荟萃分析，通过2025年3月搜索多个数据库。我们纳入了比较克扎生坦与安慰剂或活性对照药物在aSAH患者中效果的随机对照试验和观察性研究。结局包括血管痉挛发生率、其并发症和不良事件。
结果 分析纳入13项报告（n = 5,728）。与安慰剂相比，克扎生坦显著降低了血管痉挛相关脑梗死（RR: 0.56, p = 0.0002）、迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）（RR: 0.67, p < 0.0001）以及血管痉挛发生率（RR: 0.54, p < 0.00001）。与法舒地尔相比，克扎生坦与更低的血管痉挛发生率（RR: 0.44, p = 0.0004）和血管痉挛相关脑梗死（RR: 0.27, p = 0.002）相关，但在DIND方面无显著差异（p = 0.89）。该药物在高剂量（10–15 mg/h）和接受手术夹闭治疗的患者中显示出特别益处。克扎生坦使用与更高的不良事件风险相关，包括肺部并发症和低血压（p < 0.05）。
结论 虽然克扎生坦能有效预防aSAH后的脑血管痉挛，特别是在接受手术治疗的高剂量患者中，但其临床效用必须与显著的全身不良反应相权衡。这些发现支持在高风险患者中选择性使用，同时强调需要仔细监测和个体化治疗方案。
引言
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是一种由颅内动脉瘤破裂引起的危及生命的神经系统急症，通常需要通过手术夹闭或血管内栓塞立即干预，以防止再出血。尽管在医疗和手术管理方面取得了进展，但aSAH仍然与显著的发病率和死亡率相关，这主要是由于脑血管痉挛的发展。这种延迟性并发症通常发生在出血后3至14天，是缺血性损伤的主要原因，可导致相当大比例患者的迟发性缺血性神经功能缺损(DIND)和脑梗死。虽然预防性使用尼莫地平被广泛用于改善神经功能预后，但其在直接预防血管痉挛方面的有效性仍不确定，这突显了对替代治疗策略的需求。
在与脑血管痉挛相关的各种病理生理机制中，内皮素-1(ET-1)被确定为一种强效且持久的血管收缩剂。aSAH患者脑脊液和血浆中ET-1水平的升高与血管痉挛的严重程度相关，支持其在该疾病发病机制中的作用。根据这一证据，克扎生坦作为一种选择性内皮素A受体拮抗剂，已被广泛研究作为潜在的预防性药物。CONSCIOUS-1试验，一项关键的IIb期研究，证明克扎生坦以剂量依赖的方式显著降低了中度或重度血管造影血管痉挛，在最高剂量下相对风险降低了65%。然而，随后的III期试验CONSCIOUS-2和CONSCIOUS-3结果不一。虽然CONSCIOUS-2未能显示克扎生坦5 mg/h在手术夹闭患者中具有显著治疗效果，但CONSCIOUS-3的探索性分析表明在高剂量下可能有益处。这些发现强调了进一步研究克扎生坦的最佳剂量和适用患者人群的必要性。
先前一项设计良好的荟萃分析仅纳入了随机对照试验(RCTs)，但未纳入来自日本的真实世界研究，而日本aSAH的发病率是全球平均水平的2-3倍。另一方面，其他荟萃分析纳入了真实世界研究，但缺乏基于剂量的亚组分析，限制了其在临床决策中的适用性。此外，较新的研究已扩展了可用数据。在这些研究基础上，我们的荟萃分析系统评估了克扎生坦在aSAH中的有效性和安全性，同时整合了RCTs和真实世界数据，并基于剂量进行亚组分析，以更全面地评估其临床效用和对患者预后的影响。
方法
文献检索策略
本荟萃分析按照系统综述和荟萃分析优先报告项目(PRISMA)指南进行，并已在PROSPERO注册(CRD420251030479)。对多个电子数据库(包括PubMed、Cochrane图书馆和Google学术)进行了系统搜索，以识别研究克扎生坦在aSAH患者中有效性和安全性的研究。搜索策略结合了受控词汇(如MeSH术语)和与克扎生坦、aSAH和血管痉挛相关的自由文本关键词。搜索范围限于从数据库创建至2025年3月发表的研究，不限制语言或发表状态。研究选择过程包括两个阶段：标题和摘要的初步筛选，然后是对可能符合条件的研究进行全文审查。为确保全面性，还手动筛查了纳入研究和相关综述的参考列表，以寻找其他符合条件的出版物。
纳入标准
研究符合以下标准则被纳入：
- 人群：诊断为aSAH的成年患者(≥18岁)。
- 干预：给予克扎生坦，无论剂量或持续时间。
- 对照：安慰剂或活性对照(如法舒地尔盐酸盐)。
- 结局：报告至少一个相关结局，包括血管痉挛相关新发脑梗死、DIND、血管痉挛发生率、需要抢救治疗、死亡率、不良事件或通过格拉斯哥预后量表扩展版<4(GOSE)测量的功能结局。
- 研究设计：RCTs或队列研究。
排除标准包括数据不足无法分析的研究，以及非原始研究(如综述、社论、病例报告或会议摘要)。
数据提取
由两名评审员使用标准化表格独立提取数据。提取的信息包括：
- 研究特征：作者、发表年份、研究设计、样本量和动脉瘤治疗方式(如手术夹闭或血管内栓塞)。
- 参与者人口统计学特征：年龄和性别分布。
- 干预细节：克扎生坦剂量、给药时间和持续时间。
- 结局：血管痉挛相关新发脑梗死，定义为在研究药物开始使用后发生的临床显著梗死并通过CT确认；DIND，定义为改良格拉斯哥昏迷评分降低≥2分或简化的美国国立卫生研究院卒中量表评分增加≥2分持续≥2小时，或当神经学评分不可行时，由血管造影上证实的血管痉挛、启动抢救治疗或由无法解释的发热或经影像学或多普勒检查证实的新发神经功能缺损等临床特征确定；血管痉挛发生率，特征为中度至重度，动脉狭窄≥34%；需要抢救治疗，包括"三高"疗法(HHH therapy)、经皮腔内血管成形术或动脉内给予血管扩张剂或抗血小板药物；死亡率；不良事件，包括在药物开始使用后发生的肺部并发症、低血压和脑出血；以及通过GOSE≤4测量的功能结局(范围从1=死亡到8=良好恢复)。
数据提取中的差异通过共识或与第三评审员协商解决。
偏倚风险评估
使用针对研究设计定制的有效工具评估纳入研究的方法学质量：
- 对于RCTs，使用Cochrane偏倚风险2(RoB 2)工具评估随机化、分配隐藏、盲法、结局数据完整性和选择性报告等领域。研究被归类为低、中或高偏倚风险。
- 对于队列研究，使用Newcastle-Ottawa量表(NOS)评估选择、可比性和结局领域。得分≥7(满分9分)的研究被视为高质量。
统计分析
所有分析均使用Review Manager (RevMan 5.4版)进行。使用风险比(RR)和95%置信区间(CIs)的随机效应模型汇总二分结局。使用I²统计量和Cochran's Q检验评估研究间的异质性。I²值<50%表示低异质性，而50-75%的值表示中度异质性。I²值>75%被认为表明显著异质性，并对这些情况进行敏感性分析，通过依次排除单个研究并检查其对汇总结果的影响。计划基于克扎生坦剂量、对照组和动脉瘤治疗方式进行亚组分析。所有分析的统计显著性设为P<0.05。
结果
通过数据库搜索共识别出218条记录，去除重复项后剩余134条。经过筛选和全文评估，12项研究的13份报告符合纳入标准并纳入汇总分析，而一项研究因缺乏报告结局被排除。
纳入研究概述
本荟萃分析包括12项研究的13份报告，涵盖2005年至2024年间发表的RCTs和回顾性队列研究，共有5,728名参与者。其中，2,287名接受克扎生坦治疗，2,270名接受法舒地尔盐酸盐治疗，1,171名被分配至安慰剂组。研究人群包括1,727名男性和3,843名女性。克扎生坦给药剂量范围为1 mg/h至15 mg/h，持续14至15天，治疗在24至96小时内开始。参与者平均年龄在45至80.2岁之间。动脉瘤治疗方式包括手术夹闭、血管内栓塞或两者结合。分析包括两项II期试验、六项III期试验和五项回顾性队列研究。克扎生坦与安慰剂或法舒地尔盐酸盐进行比较，提供了其在不同临床环境中有效性和安全性的全面评估。
质量评估
使用Cochrane偏倚风险工具评估RCTs，使用NOS评估队列研究，对纳入研究进行质量评估。RCTs在随机序列生成、分配隐藏和盲法等关键领域表现出总体低偏倚风险。队列研究的方法学质量较高，总分在7至8分(满分9分)之间，表明偏倚风险低。所有研究都有严格的选择标准、充分的随访和明确定义的结局评估。
血管痉挛相关新发脑梗死
与安慰剂相比，克扎生坦与显著降低的血管痉挛相关新发脑梗死风险相关(RR: 0.56; 95% CI: 0.42–0.76; P = 0.0002; I² = 56%)。与法舒地尔盐酸盐相比，克扎生坦也显示出降低的风险(RR: 0.27; 95% CI: 0.12–0.61; P = 0.002; I² = 0%)。
血管痉挛相关DIND
与安慰剂相比，克扎生坦显著降低了血管痉挛相关DIND的风险(RR: 0.67; 95% CI: 0.55–0.80; P < 0.0001; I² = 29%)。然而，与法舒地尔盐酸盐相比无显著差异(RR: 0.97; 95% CI: 0.67–1.41; P = 0.89)。
血管痉挛发生率
与安慰剂相比，克扎生坦显著降低了血管痉挛发生率(RR: 0.54; 95% CI: 0.47–0.62; P < 0.00001; I² = 25%)。与法舒地尔盐酸盐相比也观察到类似的降低(RR: 0.44; 95% CI: 0.28–0.70; P = 0.0004; I² = 0%)。
抢救治疗
与安慰剂相比，克扎生坦显著降低了对抢救治疗的需求(RR: 0.61; 95% CI: 0.48–0.77; P < 0.0001; I² = 52%)。然而，与法舒地尔盐酸盐相比无显著差异(RR: 0.92; 95% CI: 0.55–1.55; P = 0.76; I² = 0%)。
GOSE < 4
与安慰剂相比，克扎生坦在GOSE < 4风险方面无显著差异(RR: 1.04; 95% CI: 0.88–1.22; P = 0.68; I² = 13%)。
死亡率
与安慰剂相比，克扎生坦在死亡率方面无显著差异(RR: 1.12; 95% CI: 0.81–1.55; P = 0.48; I² = 0%)，与法舒地尔盐酸盐相比也无显著差异(RR: 0.47; 95% CI: 0.02–11.26; P = 0.64)。
贫血
与安慰剂相比，克扎生坦与显著增加的贫血风险相关(RR: 1.49; 95% CI: 1.27–1.76; P < 0.00001; I² = 0%)。
胸腔积液
与安慰剂相比，克扎生坦与显著更高的胸腔积液风险相关(RR: 3.40; 95% CI: 2.40–4.83; P < 0.00001; I² = 0%)。与法舒地尔盐酸盐相比，风险增加具有统计学意义(RR: 2.62; 95% CI: 1.39–4.92; P = 0.003; I² = 44%)。
低血压
与安慰剂相比，克扎生坦与显著更高的低血压风险相关(RR: 2.41; 95% CI: 1.82–3.18; P < 0.00001; I² = 0%)。
肺水肿
与安慰剂相比，克扎生坦与显著更高的肺水肿风险相关(RR: 2.60; 95% CI: 1.82–3.72; P < 0.00001; I² = 29%)。与法舒地尔盐酸盐相比，克扎生坦显示出风险的统计学显著增加(RR: 3.02; 95% CI: 1.49–6.14; P = 0.002; I² = 0%)。
肺炎
与安慰剂相比，克扎生坦与更高的肺炎风险相关；然而，差异无统计学意义(RR: 1.42; 95% CI: 1.10–1.83; P = 0.006; I² = 0%)。
脑出血
与安慰剂相比，克扎生坦在脑出血风险方面无显著差异(RR: 1.19; 95% CI: 0.74–1.92; P = 0.48; I² = 0%)。
基于克扎生坦剂量的亚组分析
- 血管痉挛相关新发脑梗死：在10 mg/h和15 mg/h时较低；低剂量时无显著差异。
- 血管痉挛相关DIND：在5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h时降低，但在1 mg/h时无降低。
- 血管痉挛发生率：所有剂量均降低，在15 mg/h时降低幅度最大。
- 抢救治疗：有降低趋势，在5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h时显著。
- GOSE < 4和死亡率：所有剂量均无显著差异。
- 不良事件：随着剂量增加，贫血、低血压和肺水肿发生率更高。脑出血无显著差异。
基于动脉瘤治疗类型的亚组分析
- 血管痉挛相关新发脑梗死：手术夹闭中较低；血管内栓塞中无显著差异。
- 血管痉挛相关DIND：手术夹闭和血管内栓塞中均降低。
- 血管痉挛发生率：手术夹闭中降低，但血管内栓塞中无降低。
- 抢救治疗：两者均呈降低趋势，在血管内栓塞中显著。
- GOSE < 4和死亡率：手术夹闭和血管内栓塞中均无显著差异。
- 不良事件：手术夹闭和血管内栓塞中，克扎生坦均导致贫血、低血压和肺水肿更频繁。脑出血无显著差异。
讨论
鉴于aSAH后脑血管痉挛管理的复杂治疗环境，我们的荟萃分析为克扎生坦的作用提供了细致入微的见解。本分析表明，与安慰剂和法舒地尔盐酸盐相比，克扎生坦显著降低了血管痉挛相关并发症，包括新发脑梗死和总体血管痉挛发生率，尽管在DIND或抢救治疗方面未显示出对法舒地尔的显著益处。这些益处被更高的不良事件发生率所抵消，如贫血、低血压、胸腔积液和肺水肿。亚组分析揭示了剂量依赖性疗效，在10和15 mg/h剂量下血管痉挛预防效果最佳，尽管这些剂量也与增加的毒性相关。虽然克扎生坦未使功能结局(GOSE < 4)恶化或增加死亡率，但也没有显著改善它们。
剂量依赖性疗效
克扎生坦作为一种内皮素受体拮抗剂，因其通过抑制ET-1(脑血管收缩的关键介质)来减轻血管痉挛的靶向方法而受到关注。通过解决潜在的病理生理学，克扎生坦为改善aSAH管理中的结局提供了一种有前景的辅助策略。多项荟萃分析的证据表明存在明确的剂量依赖性疗效，10和15 mg/h剂量显示出血管痉挛发生率、血管痉挛相关DINDs和新发脑梗死的显著降低，强化了更大剂量水平产生更明显保护效果的观念。这种血管痉挛相关并发症的减少可能有助于缓解与aSAH相关的神经功能缺损和长期残疾。然而，1和5 mg/h剂量在预防脑梗死方面的无效性仍未得到充分理解。可能的解释包括内皮素-1抑制不足、脑血管效应不足或未能达到临床疗效所需的药效学阈值。此外，患者间变异性、有限的组织渗透性和对非血管痉挛机制(包括炎症和微循环功能障碍)缺乏影响等因素可能导致低剂量下的效果减弱。
微循环考虑和多模式损伤
尽管克扎生坦在减少血管痉挛相关并发症方面有效，但其对功能结局(通过GOSE测量)的治疗影响仍然有限，这一发现得到了多项荟萃分析的证实。这种分离可能反映了aSAH的多因素病理生理学，其中初始出血严重程度、干预时机和预先存在的合并症独立影响恢复轨迹。重要的是，虽然克扎生坦通过内皮素-1抑制有效减轻大动脉血管痉挛，但其对伴随的微循环功能障碍(如微血栓栓塞、内皮损伤和皮质扩散性缺血)的最小影响可能导致功能改善的上限。这可以解释为什么血管痉挛的预防并不总是转化为功能结局的改善。这些机制见解突显了需要多模式治疗策略，同时针对大血管血管痉挛和微血管扰动，以优化长期神经功能结局。
抢救治疗和死亡率
克扎生坦组对抢救治疗的需求低于安慰剂组，这表明其使用可能减少对血管内手术或外科治疗等侵入性干预的需求，而这些干预本身就带有固有的风险和并发症。其他荟萃分析报告了类似发现，强化了克扎生坦在aSAH管理中减少对额外治疗干预依赖的潜力。然而，与安慰剂或法舒地尔盐酸盐相比，其使用并未显著改善总体死亡率。这与先前研究表明，虽然血管痉挛是aSAH结局的关键决定因素，但其他因素(如早期脑损伤和系统性并发症)在死亡风险中起着重要作用。因此，虽然克扎生坦解决了aSAH病理生理学的一个组成部分，但多模式治疗方法对于优化患者结局仍然至关重要。
安全性概况
安全性分析强调了关于克扎生坦与标准治疗相互作用的关键考虑因素。与安慰剂和法舒地尔盐酸盐相比，其使用与肺部并发症、低血压和贫血的发生率显著升高相关。然而，在脑出血发生率方面未观察到显著差异，这表明其不良反应主要由其血管舒张特性驱动，而非增加颅内出血风险。这些发现与先前研究一致，这些研究报告了类似的安全性问题，强调在将克扎生坦纳入aSAH管理时需要谨慎的患者选择和监测。
操作背景
亚组分析显示，克扎生坦的疗效基于动脉瘤治疗方法而有所不同。在接受手术夹闭的患者中，其使用与显著降低的血管痉挛相关新发脑梗死、血管痉挛发生率和对抢救治疗的较低需求相关。相反，在血管内栓塞患者中，虽然克扎生坦降低了血管痉挛相关DIND，但并未显著影响血管痉挛发生率或梗死发生。这些发现突显了在临床实践中采用基于操作的分层方法的潜力。鉴于与手术夹闭相关的更高机械性血管损伤和随后的内皮素-1释放，克扎生坦在此人群中表现出更明显的益处。这表明，其使用可能优先考虑手术治疗的患者，而对高风险血管内栓塞病例(如伴有广泛脑池血块负担的病例)则选择性考虑。此外，其减少抢救治疗需求的能力进一步支持其在手术夹闭患者中的作用，因为对这些患者的二次干预风险更大。
临床实施
神经危重症医学会指南(2023)强烈建议不要使用内皮素受体拮抗剂(包括克扎生坦)，因为其对死亡率或功能结局没有益处，且增加了不良事件的风险。我们的分析与这一立场一致，显示在死亡率或功能恢复方面没有改善，同时确认贫血、胸腔积液、低血压和肺水肿的发生率显著更高。然而，克扎生坦持续降低了血管痉挛、血管痉挛相关梗死、DIND和对抢救治疗的需求，表明其对替代终点产生有意义的影响。这些发现引发了更选择性应用的可能性，特别是对于无法接受钙通道阻滞剂的患者(如患有难治性低血压、严重不耐受、过敏或无法耐受口服尼莫地平的患者)，或在最佳治疗后血管痉挛仍然存在的病例中。在此类情况下，内皮素受体拮抗剂可能代表一种潜在的辅助或替代选择，值得在明确定义的人群中进一步研究。
优势和局限性
本荟萃分析提供了强有力的的方法学和临床见解。通过纳入RCTs和队列研究，它增强了证据综合和可推广性。多种结局测量提供了克扎生坦疗效的全面视图，低异质性增强了结果一致性。按剂量和程序进行的分层分析提供了与实践相关的见解。然而，有几个局限性值得考虑。血管痉挛相关结局中观察到的中度异质性可能反映了给药方案和操作方法的变异性，包括手术夹闭和血管内栓塞之间的差异。虽然我们的分析纳入了13项研究，但缺乏个体患者数据，无法评估可能具有影响力的初始出血严重程度或血块负担等因素。不同中心的标准护理实践差异可能进一步影响结局解释。此外，某些终点只能与安慰剂进行比较，因为没有法舒地尔盐酸盐的相应数据。方法上，我们具有临床信息的亚组分析受限于样本分割导致的统计功效降低。这些局限性突显了未来研究的机会，需要采用标准化协议和患者级别数据，以进一步明确克扎生坦在解决aSAH病理生理学全谱的个性化、多模式策略中的治疗作用。
结论
克扎生坦代表了aSAH管理中有价值但取决于情境的工具。其在手术患者和高剂量下对血管痉挛相关脑梗死和DIND的显著效果，证明将其有选择地纳入治疗方案是合理的。然而，临床医生必须权衡这些益处与药物的系统性影响，并认识到血管痉挛预防只是全面aSAH护理的一个组成部分。
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