巴塞罗那大学研究人员发现，两种现有药物佩马贝特（pemafibrate）和替米沙坦（telmisartan）可有效对抗脂肪肝疾病及其心脏相关风险。这项发现暗示了治疗这种广泛流行代谢性疾病的更安全新路径。药物重定位为开发新疗法提供了一种前景广阔且经济有效的策略。
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）现被公认为全球最普遍的肝脏疾病，影响约三分之一成年人。该疾病由肝细胞内脂肪堆积引发，可能导致严重肝损伤，并与心血管疾病导致的死亡风险显著升高密切相关。
巴塞罗那大学在《药理学研究》期刊发表的新研究表明，两种现有药物——佩马贝特和替米沙坦——能显著减少该疾病动物模型中的肝脏脂肪堆积。研究还发现联合使用这些药物可同时减轻肝损伤及相关心脏并发症。这一发现可能为当前治疗选择极为有限的疾病开辟更安全有效的疗法。
该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院、巴塞罗那大学生物医学研究所及肥胖与营养病理生理学研究中心（CIBEROBN）教授马丁娜·阿莱格雷特（Marta Alegret）主导，合作机构包括圣克鲁斯和圣保罗医院研究所、巴塞罗那临床医院心血管疾病研究中心（CIBERCV）以及瑞典乌普萨拉大学。
药物重定位：前景广阔的经济策略
迄今为止，多数针对代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，前称脂肪肝疾病）的新化合物因安全性等问题在临床试验中失败。在此背景下，采用已知人体可接受不良反应谱的现有药物进行重定位，成为一种具有吸引力、安全且更经济有效的策略。这种治疗重新定位在疾病早期（通常无症状阶段）尤为重要。
"我们聚焦这些阶段旨在预防疾病进展至更严重状态。但药物用于早期阶段必须具备良好的人体安全性，"阿莱格雷特解释道，"正因如此，我们研究了已上市用于其他病理的药物，它们已被证明非常安全且可能对MASLD治疗有潜在益处。"
研究团队具体分析了降脂药佩马贝特（仅在日本上市）与降压药替米沙坦单独或联合使用对抗MASLD的重定位潜力。这两种药物分别用于治疗高脂血症和高血压——心血管风险相关疾病。"心血管原因导致的死亡在MASLD患者中比例显著，且这些患者常同时存在这两种风险因素，"阿莱格雷特强调。
斑马鱼幼体：疾病研究的替代模型
为验证药物功效并探索其作用机制，研究人员先在疾病大鼠模型上应用药物，随后在斑马鱼幼体模型中验证。"近年来斑马鱼已成为研究MASLD病理生理学及评估治疗的有趣替代模型。这些模型更简单廉价，能更快获得结果。尽管与人类不完全相同，但其碳水化合物/脂质代谢及肝脏生理与哺乳动物相似，"巴塞罗那大学教授表示。
研究结果表明，两种药物组合可逆转高脂高果糖饮食诱导的肝脏脂肪堆积。此外在大鼠模型中，联合使用半剂量佩马贝特与半剂量替米沙坦在减少脂肪堆积方面的效果等同于单一药物的全剂量。"针对不同致病通路的药物联合疗法可能优于单药治疗，这得益于潜在的协同效应及降低每种药物剂量相关的毒性，"阿莱格雷特指出。
"这种药物组合不仅对肝脏疾病有益，还能降低血压和胆固醇水平，从而降低心血管风险，"她强调。
不同的降脂机制
研究还发现每种药物通过不同机制发挥作用，并首次描述了PCK1蛋白在替米沙坦衍生肝脏降脂中的关键作用。"替米沙坦已在其他MASLD模型中使用，但主要集中于疾病更晚期阶段，其有益效果主要归因于抗炎和抗纤维化作用。但在疾病早期阶段尚无炎症或纤维化，仅有脂肪堆积，"研究者解释道。
研究人员发现MASLD动物肝脏中PCK1蛋白含量降低，而替米沙坦治疗将其水平恢复至正常。"PCK1增加将代谢物流向从脂质合成转向葡萄糖合成。若葡萄糖被输出并在血液中积累可能导致糖尿病，但我们注意到这种情况并未发生，"巴塞罗那大学教授表示。
距离临床应用仍有距离
尽管结果令人鼓舞，研究者指出由于这是动物模型研究，距离应用于患者仍有距离。"要转化为MASLD患者的治疗方案，需开展临床研究以证明在动物模型中观察到的益处能否在人体重现，"阿莱格雷特表示。
无论如何，该结果引发新问题，例如药物在存在纤维化的疾病晚期阶段是否同样有效。研究团队已在进行饮食诱导肝纤维化动物模型的新研究。"此外，我们将开发肝纤维化与心血管疾病的双模型，观察其有益作用是否不仅限于肝脏，还能减少动脉粥样硬化，"她总结道。
参考文献："替米沙坦通过PCK1上调逆转肝脂肪变性：MASLD实验模型中的新型PPAR非依赖机制"，Roger Bentanachs等，2025年7月15日，《药理学研究》，DOI: 10.1016/j.phrs.2025.107860
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