摘要
背景
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)仍是一种严重的神经系统急症，脑血管痉挛是导致不良预后的关键因素。克拉唑生坦是一种选择性内皮素-A受体拮抗剂，在预防血管痉挛方面显示出潜力，但其整体有效性和安全性仍需全面评估。
方法
我们按照PRISMA指南进行系统综述和荟萃分析，检索截至2025年3月的多个数据库。我们纳入了比较克拉唑生坦与安慰剂或活性对照药物在aSAH患者中应用的随机对照试验和观察性研究。结局指标包括血管痉挛发生率、相关并发症和不良事件。
结果
共纳入13份报告（n=5,728）。与安慰剂相比，克拉唑生坦显著降低了血管痉挛相关脑梗死（RR: 0.56, p=0.0002）、迟发性缺血性神经功能缺损（DIND）（RR: 0.67, p<0.0001）和血管痉挛发生率（RR: 0.54, p<0.00001）。与法舒地尔相比，克拉唑生坦与较低的血管痉挛发生率（RR: 0.44, p=0.0004）和血管痉挛相关脑梗死（RR: 0.27, p=0.002）相关，但在DIND方面无显著差异（p=0.89）。该药物在较高剂量（10-15 mg/h）和手术夹闭患者中显示出特别的益处。克拉唑生坦使用与更高的不良事件风险相关，包括肺部并发症和低血压（p<0.05）。
结论
尽管克拉唑生坦在预防aSAH后脑血管痉挛方面有效，尤其是在手术治疗的患者中使用较高剂量时，但其临床实用性必须权衡显著的全身不良反应。这些发现支持在高风险患者中选择性使用，同时强调需要谨慎监测和个体化治疗方案。
引言
动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)是由颅内动脉瘤破裂引起的一种危及生命的神经系统急症，通常需要通过手术夹闭或血管内栓塞来防止再出血。尽管医疗和手术管理取得了进展，aSAH仍然与显著的发病率和死亡率相关，主要是由于脑血管痉挛的发展。这种延迟性并发症通常发生在出血后3-14天，是缺血性损伤的主要原因，可导致相当比例的患者出现迟发性缺血性神经功能缺损(DIND)和脑梗死。虽然预防性使用尼莫地平被广泛用于改善神经功能预后，但其在直接预防血管痉挛方面的效果仍不明确，这凸显了对替代治疗方案的需求。
在脑血管痉挛涉及的各种病理生理机制中，内皮素-1(ET-1)被确定为一种强效且持久的血管收缩剂。aSAH患者脑脊液和血浆中ET-1水平升高与血管痉挛严重程度相关，支持其在该疾病发病机制中的作用。基于这些证据，克拉唑生坦作为一种选择性内皮素-A受体拮抗剂，已被广泛研究作为一种潜在的预防性药物。CONSCIOUS-1试验是一项关键的IIb期研究，证明克拉唑生坦以剂量依赖性方式显著减少了中度或重度血管造影血管痉挛，在最高剂量下相对风险降低65%。然而，随后的III期试验CONSCIOUS-2和CONSCIOUS-3产生了混合结果。虽然CONSCIOUS-2未能显示克拉唑生坦5 mg/h在手术夹闭患者中具有显著的治疗效果，但CONSCIOUS-3的探索性分析表明高剂量可能带来潜在益处。这些发现突显了进一步研究克拉唑生坦治疗的最佳剂量和适用患者群体的必要性。
之前进行良好的荟萃分析仅纳入了随机对照试验(RCTs)，但未纳入真实世界研究，特别是来自日本的研究，那里的aSAH发病率是全球平均水平的2-3倍。其他荟萃分析纳入了真实世界研究，但缺乏基于剂量的亚组分析，限制了其对临床决策的适用性。此外，更新的研究扩展了可用数据。基于这些，我们的荟萃分析系统评估了克拉唑生坦在aSAH中的有效性和安全性，同时整合了RCT和真实世界数据，并进行基于剂量的亚组分析，以更全面地评估其临床效用和对患者预后的影响。
方法
文献检索策略
本荟萃分析按照系统综述和荟萃分析的首选报告项目(PRI***A)指南进行，并在PROSPERO注册（CRD420251030479）。我们系统检索了多个电子数据库，包括PubMed、Cochrane图书馆和Google学术，以确定研究克拉唑生坦在aSAH患者中有效性和安全性的研究。检索策略结合了受控词汇（如MeSH术语）和与克拉唑生坦、aSAH和血管痉挛相关的自由文本关键词。检索范围限于数据库建库至2025年3月发表的研究，不限制语言或出版状态。研究选择过程包括两个阶段：初步筛选标题和摘要，然后对潜在合格研究进行全文审查。为确保全面性，手动筛选了纳入研究和相关综述的参考文献列表，以获取额外的合格出版物。
纳入标准
如果研究符合以下标准，则被认为符合纳入条件：
- 人群：诊断为aSAH的成人患者（≥18岁）。
- 干预：给予克拉唑生坦，无论剂量或持续时间。
- 对照：安慰剂或活性对照（如盐酸法舒地尔）。
- 结局：报告至少一个相关结局，包括血管痉挛相关新发脑梗死、DIND、血管痉挛发生率、抢救治疗需求、死亡率、不良事件或通过格拉斯哥结局量表扩展版<4（GOSE）测量的功能结局。
- 研究设计：RCT或队列研究。
排除标准包括数据不足无法进行分析的研究，以及非原始研究（如综述、社论、病例报告或会议摘要）。
数据提取
由两名评审员使用标准化表格独立提取数据。提取的信息包括：
- 研究特征：作者、出版年份、研究设计、样本量和动脉瘤治疗方法（如手术夹闭或血管内栓塞）。
- 参与者人口统计学：年龄和性别分布。
- 干预细节：克拉唑生坦剂量、给药时间和持续时间。
- 结局：血管痉挛相关新发脑梗死，定义为研究药物开始后发生的临床显著梗死，并经CT确认；DIND，定义为改良格拉斯哥昏迷评分下降≥2分或简化美国国立卫生研究院卒中量表评分增加≥2分持续≥2小时，或当神经评分不可行时，由数字减影血管造影显示血管痉挛、开始抢救治疗或支持性临床特征（如无法解释的发热或新的神经功能缺损）确定；血管痉挛发生率，特征为中度至重度，动脉狭窄≥34%；抢救治疗需求，包括高血容量高压治疗、经皮腔内血管成形术或血管扩张剂或抗血小板药物的动脉内给药；死亡率；不良事件，包括药物开始后发生的肺部并发症、低血压和脑出血；以及功能结局，通过GOSE≤4测量（范围从1=死亡到8=良好恢复）。
数据提取中的差异通过共识或与第三位评审员协商解决。
偏倚风险评估
使用针对研究设计定制的有效工具评估纳入研究的方法学质量：
- 对于RCT，使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具评估随机化、分配隐藏、盲法、结果数据完整性和选择性报告等领域。研究被归类为低、中或高偏倚风险。
- 对于队列研究，使用Newcastle-Ottawa量表（NOS）评估选择、可比性和结局领域。得分≥7/9的研究被视为高质量。
统计分析
所有分析均使用Review Manager（RevMan 5.4版）进行。使用随机效应模型，通过风险比（RR）和95%置信区间（CI）汇总二分结局。使用I²统计量和Cochran's Q检验评估研究间的异质性。I²值<50%表示低异质性，而值≥50-75%表明中度异质性。I²值>75%被视为显著异质性的指标，对此类情况通过依次排除单个研究并检查其对汇总结果的影响进行敏感性分析。计划基于克拉唑生坦剂量、对照组和动脉瘤治疗方式的亚组分析。所有分析的统计显著性设定为P<0.05。
结果
通过数据库检索共识别出218条记录，去除重复后剩余134条。经过筛选和全文评估，12项研究的13份报告符合纳入标准并纳入汇总分析，而一项研究因缺乏报告的结局被排除。
纳入研究汇总
本荟萃分析包括12项研究的13份报告，涵盖2005年至2024年发表的RCT和回顾性队列研究，共有5,728名参与者。其中，2,287人接受克拉唑生坦，2,270人接受盐酸法舒地尔治疗，1,171人分配到安慰剂组。研究人群包括1,727名男性和3,843名女性。克拉唑生坦以1-15 mg/h的剂量给药，持续14-15天，治疗在24-96小时内开始。参与者平均年龄在45至80.2岁之间。动脉瘤治疗方式包括手术夹闭、血管内栓塞或两者结合。分析包括两项II期试验、六项III期试验和五项回顾性队列研究。克拉唑生坦与安慰剂或盐酸法舒地尔进行比较，提供了在不同临床环境中对其有效性和安全性的全面评估。
质量评估
使用Cochrane偏倚风险工具评估RCT，使用NOS评估队列研究。RCT在随机序列生成、分配隐藏和盲法等关键领域普遍表现出低偏倚风险。对于队列研究，方法学质量较高，总分在7-8/9之间，表明偏倚风险低。所有研究都有严格的选择标准、充分的随访和明确定义的结局评估。
血管痉挛相关新发脑梗死
与安慰剂相比，克拉唑生坦与血管痉挛相关新发脑梗死风险显著降低相关（RR: 0.56；95% CI: 0.42-0.76；P=0.0002；I²=56%）。同样，与盐酸法舒地尔相比，克拉唑生坦也显示出风险降低（RR: 0.27；95% CI: 0.12-0.61；P=0.002；I²=0%）。
血管痉挛相关DIND
与安慰剂相比，克拉唑生坦显著降低了血管痉挛相关DIND的风险（RR: 0.67；95% CI: 0.55-0.80；P<0.0001；I²=29%）。然而，与盐酸法舒地尔相比，无显著差异（RR: 0.97；95% CI: 0.67-1.41；P=0.89）。
血管痉挛发生率
与安慰剂相比，克拉唑生坦显著降低了血管痉挛发生率（RR: 0.54；95% CI: 0.47-0.62；P<0.00001；I²=25%）。与盐酸法舒地尔相比也观察到类似的降低（RR: 0.44；95% CI: 0.28-0.70；P=0.0004；I²=0%）。
抢救治疗
与安慰剂相比，克拉唑生坦显著降低了对抢救治疗的需求（RR: 0.61；95% CI: 0.48-0.77；P<0.0001；I²=52%）。然而，与盐酸法舒地尔相比，无显著差异（RR: 0.92；95% CI: 0.55-1.55；P=0.76；I²=0%）。
GOSE<4
与安慰剂相比，克拉唑生坦在GOSE<4风险方面无显著差异（RR: 1.04；95% CI: 0.88-1.22；P=0.68；I²=13%）。
死亡率
与安慰剂相比，克拉唑生坦在死亡率方面无显著差异（RR: 1.12；95% CI: 0.81-1.55；P=0.48；I²=0%），同样，与盐酸法舒地尔相比也未观察到显著差异（RR: 0.47；95% CI: 0.02-11.26；P=0.64）。
贫血
与安慰剂相比，克拉唑生坦与贫血风险显著增加相关（RR: 1.49；95% CI: 1.27-1.76；P<0.00001；I²=0%）。
胸腔积液
与安慰剂相比，克拉唑生坦与胸腔积液风险显著增加相关（RR: 3.40；95% CI: 2.40-4.83；P<0.00001；I²=0%）。与盐酸法舒地尔相比，风险增加具有统计学意义（RR: 2.62；95% CI: 1.39-4.92；P=0.003；I²=44%）。
低血压
与安慰剂相比，克拉唑生坦与低血压风险显著增加相关（RR: 2.41；95% CI: 1.82-3.18；P<0.00001；I²=0%）。
肺水肿
与安慰剂相比，克拉唑生坦与肺水肿风险显著增加相关（RR: 2.60；95% CI: 1.82-3.72；P<0.00001；I²=29%）。与盐酸法舒地尔相比，克拉唑生坦显示出风险增加具有统计学意义（RR: 3.02；95% CI: 1.49-6.14；P=0.002；I²=0%）。
肺炎
与安慰剂相比，克拉唑生坦与肺炎风险增加相关；然而，差异无统计学意义（RR: 1.42；95% CI: 1.10-1.83；P=0.006；I²=0%）。
脑出血
与安慰剂相比，克拉唑生坦在脑出血风险方面无显著差异（RR: 1.19；95% CI: 0.74-1.92；P=0.48；I²=0%）。
基于克拉唑生坦剂量的亚组分析
- 血管痉挛相关新发脑梗死：10 mg/h和15 mg/h剂量下较低；较低剂量下无显著差异。
- 血管痉挛相关DIND：5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h剂量下减少，但1 mg/h剂量下无变化。
- 血管痉挛发生率：所有剂量下均减少，15 mg/h剂量下减少最为明显。
- 抢救治疗：有减少趋势，在5 mg/h、10 mg/h和15 mg/h剂量下显著。
- GOSE<4和死亡率：所有剂量下均无显著差异。
- 不良事件：随着剂量增加，贫血、低血压和肺水肿的发生率更高。脑出血无显著差异。
基于动脉瘤治疗类型的亚组分析
- 血管痉挛相关新发脑梗死：在手术夹闭患者中较低；血管内栓塞患者中无显著差异。
- 血管痉挛相关DIND：在手术夹闭和血管内栓塞患者中均减少。
- 血管痉挛发生率：手术夹闭患者中减少，但血管内栓塞患者中无变化。
- 抢救治疗：在两组中均有减少趋势，在血管内栓塞患者中显著。
- GOSE<4和死亡率：手术夹闭和血管内栓塞患者中均无显著差异。
- 不良事件：贫血、低血压和肺水肿在手术夹闭和血管内栓塞患者中使用克拉唑生坦时更为频繁。脑出血无显著差异。
讨论
鉴于aSAH后脑血管痉挛管理的复杂治疗格局，我们的荟萃分析提供了关于克拉唑生坦作用的细致见解。该分析表明，与安慰剂和盐酸法舒地尔相比，克拉唑生坦显著减少了血管痉挛相关并发症，包括新发脑梗死和总体血管痉挛发生率，尽管在DIND或抢救治疗方面与法舒地尔相比未显示出显著益处。这些益处被更高的不良事件发生率所抵消，如贫血、低血压、胸腔积液和肺水肿。亚组分析揭示了剂量依赖性疗效，在10和15 mg/h剂量下血管痉挛预防效果最佳，但这些剂量也与更高的毒性相关。虽然克拉唑生坦未恶化功能结局（GOSE<4）或增加死亡率，但也没有显著改善它们。
剂量依赖性疗效
克拉唑生坦是一种内皮素受体拮抗剂，通过抑制ET-1（脑血管收缩的关键介质）来减轻血管痉挛，从而受到关注。通过解决潜在的病理生理学，克拉唑生坦为改善aSAH管理结果提供了一种有前景的辅助策略。多项荟萃分析的证据表明存在明确的剂量依赖性疗效，10和15 mg/h剂量在减少血管痉挛发生率、血管痉挛相关DIND和新发脑梗死方面显示出显著效果，强化了更高剂量水平产生更明显保护效果的观点。这种血管痉挛相关并发症的减少可能有助于缓解与aSAH相关的神经功能缺损和长期残疾。然而，1和5 mg/h剂量在预防脑梗死方面的无效性仍不明确。可能的解释包括ET-1抑制不足、脑血管效应不足或未能达到临床疗效所需的药效学阈值。此外，患者间变异性、有限的组织穿透力以及对非血管痉挛机制（包括炎症和微循环功能障碍）的影响不足等因素可能导致低剂量效果减弱。
微循环考虑和多模态损伤
尽管克拉唑生坦在减少血管痉挛相关并发症方面有效，但其对功能结局（通过GOSE测量）的治疗影响仍然有限，这一发现得到多项荟萃分析的证实。这种分离可能反映了aSAH的多因素病理生理学，其中初始出血严重程度、干预时机和预先存在的合并症独立影响恢复轨迹。重要的是，虽然克拉唑生坦通过内皮素-1抑制有效减轻大动脉血管痉挛，但其对并发微循环功能障碍（如微血栓栓塞、内皮损伤和皮质扩散性缺血）的最小影响可能是功能改善达到上限的原因。这可能解释了为什么血管痉挛的预防并不一致地转化为功能结局的改善。这些机制见解强调了需要多模态治疗策略，同时针对大血管血管痉挛和微血管扰动，以优化长期神经功能结局。
抢救治疗和死亡率
与安慰剂相比，克拉唑生坦组对抢救治疗的需求较低表明，其使用可能减少对侵入性干预（如血管内手术或外科治疗）的需要，这些干预具有固有的风险和并发症。其他荟萃分析报告了类似发现，强化了克拉唑生坦在aSAH管理中减少对额外治疗干预依赖的潜力。然而，与安慰剂或盐酸法舒地尔相比，其使用并未显著改善总体死亡率。这与先前研究一致，表明虽然血管痉挛是aSAH结局的关键决定因素，但其他因素（如早期脑损伤和系统性并发症）在死亡风险中起重要作用。因此，虽然克拉唑生坦解决了aSAH病理生理学的一个组成部分，但多模态治疗方法对于优化患者结局仍然是必要的。
安全性
安全性分析强调了克拉唑生坦与标准治疗相互作用的关键考虑因素。与安慰剂和盐酸法舒地尔相比，其使用与肺部并发症、低血压和贫血发生率显著增加相关。然而，脑出血发生率无显著差异，表明其不良反应主要是由其血管扩张特性驱动，而不是增加颅内出血风险。这些发现与先前报告类似安全问题的研究一致，强化了在将克拉唑生坦纳入aSAH管理时需要仔细患者选择和监测的必要性。
程序背景
亚组分析显示，克拉唑生坦的疗效根据动脉瘤治疗方法而异。在接受手术夹闭的患者中，其使用与血管痉挛相关新发脑梗死、血管痉挛发生率显著降低以及抢救治疗需求降低相关。相反，在血管内栓塞患者中，虽然克拉唑生坦减少了血管痉挛相关DIND，但并未显著影响血管痉挛发生率或梗死发生。这些发现强调了临床实践中程序分层方法的潜力。考虑到手术夹闭相关的更高机械血管损伤和随后的内皮素-1释放，克拉唑生坦在此队列中显示出更明显的效果。这表明其使用可能优先用于手术治疗的患者，而在高风险血管内栓塞病例（如具有广泛池状血肿负担的患者）中选择性考虑。此外，其减少抢救治疗需求的能力进一步支持其在手术夹闭患者中的作用，因为二次干预风险更大。
临床实施
神经重症护理学会指南（2023）强烈建议不要使用包括克拉唑生坦在内的内皮素受体拮抗剂，因为其对死亡率或功能结局没有益处，且增加了不良事件风险。我们的分析与此立场一致，显示死亡率或功能恢复无改善，同时确认贫血、胸腔积液、低血压和肺水肿发生率显著更高。然而，克拉唑生坦一致地减少了血管痉挛、血管痉挛相关梗死、DIND和抢救治疗需求，表明其对替代终点产生了有意义的影响。这些发现提出了更选择性应用的可能性，特别是在无法接受钙通道阻滞剂的患者中——例如那些有难治性低血压、严重不耐受、过敏或无法耐受口服尼莫地平的患者——或在最佳治疗后血管痉挛仍然存在的情况下。在这些情况下，内皮素受体拮抗剂可能代表一种潜在的辅助或替代选择，值得在精确定义的人群中进一步研究。
优势和局限性
本荟萃分析提供了强有力的理论和临床见解。通过纳入RCT和队列研究，它增强了证据综合和普遍性。多种结果测量提供了克拉唑生坦疗效的全面视图，低异质性加强了结果一致性。按剂量和程序分层的分析产生了与实践相关的见解。然而，几个局限性值得注意。血管痉挛相关结局中观察到的中度异质性可能反映了剂量方案和程序方法的变异性，包括手术夹闭和血管内栓塞之间的差异。虽然我们的分析纳入了13项研究，但缺乏个体患者数据排除了对可能影响因素（如初始出血严重程度或血肿负担）的评估。各中心标准护理实践的差异可能进一步影响结局解释。此外，某些终点只能与安慰剂比较，因为法舒地尔的相应数据不可用。从方法论上讲，我们具有临床信息的亚组分析受到样本分割导致统计功效降低的限制。这些局限性突显了未来研究的机会，采用标准化协议和患者水平数据来完善克拉唑生坦在解决aSAH病理生理学全谱的个性化、多模态策略中的治疗作用。
结论
克拉唑生坦代表了aSAH管理中一种有价值但取决于背景的工具。其在血管痉挛相关脑梗死和DIND方面的强大效果，特别是在手术患者和较高剂量下，证明了将其选择性纳入治疗方案的合理性。然而，临床医生必须权衡这些益处与其全身效应，并认识到血管痉挛预防只是全面aSAH护理的一个组成部分。
【全文结束】
