微生物组近几十年来因其对多种疾病和健康状况的潜在影响受到广泛关注。尽管肠道微生物组通常获得更多关注，但口腔作为人体门户同样关键。在先前研究基础上，近期发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》的一项大型前瞻性研究发现，某些口腔细菌和真菌与胰腺癌发展存在关联。
此项研究的重要性
胰腺癌是致死率极高的疾病之一，五年生存率极低，而吸烟、肥胖、胰腺炎和遗传等已知风险因素仅能解释不足三分之一的病例。除遗传性疾病和已知风险因素外，难以识别高风险人群。建立与胰腺癌相关的口腔微生物特征谱，有助于识别更多高风险个体，同时为疾病机制提供新视角。
研究背景
纽约大学朗格尼医疗中心胃肠道肿瘤内科项目主管、胰腺癌中心副主任保罗·奥伯斯坦医学博士指出，先前研究已证实口腔细菌与癌症的关联。例如去年发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》的研究调查了口腔微生物组与头颈鳞状细胞癌风险的关系，发现13种口腔细菌与后续癌症发展相关。
纽约大学格罗斯曼医学院人口健康教授理查德·海斯（DDS, MPH, PhD）表示："口腔细菌影响口腔、舌头或咽部癌症的可能性相当直接，但要推断其如何影响胰腺癌症则需跨越更大认知鸿沟。" 然而既往研究已提示此关联：牙周病史或特定口腔病原体抗体阳性人群的胰腺癌风险存在相关性。海斯团队此前的前瞻性研究发现，牙周炎常见病原体牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis）与胰腺癌风险升高相关。
新研究旨在通过更精密的全基因组测序方法验证早期细菌相关发现，同时将口腔真菌（口腔微生物组另一组成部分）纳入考察范围。海斯指出："过去10至15年遗传学技术进步使此类研究比以往简便得多。"
实验设计
新研究设计与头颈癌研究高度相似。2000至2003年间，研究人员从两个队列（美国癌症协会癌症预防研究II营养队列和前列腺、肺、结直肠及卵巢癌筛查试验）中约12.2万名50至74岁参与者采集口腔冲洗样本。
在中位随访约9年后，445名参与者确诊胰腺癌。研究人员将这些患者的细菌和真菌种类与未患病者（按年龄、性别、种族等匹配）进行比对。这种前瞻性设计使研究者能够确认在癌症发生前已存在的微生物特征。
研究结果
关键发现包括：
- 3种牙周病致病菌与风险升高相关
- 额外13种口腔细菌与风险升高相关
- 8种口腔细菌与风险降低相关
即使排除随访前3年的数据（避免样本采集时癌症已存在但未被检测），上述关联依然成立。在纳入身体质量指数、糖尿病状况、吸烟和饮酒等变量的分析中，结果同样稳健。值得注意的是，与胰腺癌风险升高相关的牙周病致病菌之一正是牙龈卟啉单胞菌。
佛罗里达大学外科系副教授瑞安·托马斯医学博士（未参与本研究）指出："这些反复出现的'问题菌种'必然有其原因。"
研究还发现，包括念珠菌属（Candida genus）在内的4种真菌（常见致病酵母菌）与胰腺癌风险升高相关。进一步分析显示，胰腺癌患者的口腔和胰腺肿瘤中存在相同的念珠菌。
佛罗里达大学研究微生物组在胰腺癌中作用的托马斯表示："该研究证实潜在生物标志物可能简便地应用于临床环境。"
临床意义
研究人员基于27种微生物（3种牙周病原菌、20种细菌和4种真菌）开发了微生物风险评分系统。奥伯斯坦解释："该综合评分表明，若个体携带清单中微生物数量较高，则胰腺癌风险更高。"
作者发现，微生物风险评分每增加1个标准差，胰腺癌风险提升3倍以上。奥伯斯坦认为，该评分理论上可纳入高风险人群筛查以促进早期识别，或通过抗菌药物干预高风险病原体携带者的微生物组。但他强调需更多研究："消除一种微生物可能导致其他问题滋生。"
研究口腔微生物组与癌症发展的塔夫茨大学医学院公共卫生教授多米尼克·米肖博士指出，该微生物风险评分需外部验证。奥伯斯坦认同此观点，但强调实施难度：胰腺癌发病率低，此类研究需庞大队列和长时间随访。当前研究耗时8年、12.2万人方获445例病例。米肖仍肯定该研究的大样本量、诊断前样本使用及真菌纳入分析的价值，她感慨："15多年前我开始研究时，人们质疑口腔与胰腺的关联，如今已有大量证据证明口腔健康与其他慢性疾病相关。"
未解之谜
因果关系问题尤为关键。海斯指出："必须证实口腔细菌与胰腺组织存在相互作用。" 部分啮齿动物研究提示此关联：口腔放射性标记细菌迅速出现在胰腺中；胃肠道系统肿瘤也被发现含高浓度细菌。
潜在机制仍不明朗。奥伯斯坦解释："动物研究表明不同微生物改变免疫系统，可能引发促癌变化；它们也可能导致慢性炎症，进而诱发细胞恶变。此外，许多微生物代谢产生的副产物（而非微生物本身）可能促进癌症发展。"
作者强调，口腔真菌与胰腺癌关联研究甚少，但这些微生物通过与细菌群落互作维持微生物组健康。研究注意到临床念珠菌病与胰腺癌存在关联。托马斯表示："绝大多数微生物组研究聚焦细菌，而本研究应提升对微生物组其他成分的认知——我们对真菌所知甚少，对病毒了解更少。"
核心结论
作者总结道："口腔微生物组作为识别胰腺癌高风险人群的生物标志物颇具前景。" 尽管该研究为口腔微生物组与胰腺癌发展的关联增添证据，但需更多研究确立因果机制。
奥伯斯坦正着力解决研究局限之一：单次数据采集。多时间点样本可能更清晰揭示胰腺癌进展过程中口腔微生物组的变化规律。与此同时，研究人员强调新发现印证了口腔健康对疾病预防的重要性。
奥伯斯坦指出："我们习惯关注吸烟、肥胖和运动等风险因素，但口腔微生物组对个体生物学构成至关重要。我们需要更重视口腔护理。"
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