代谢功能障碍相关脂肪性肝病是全球最常见的肝病，影响约三分之一的成年群体。该疾病的特征是肝细胞内脂肪堆积，不仅导致严重肝脏损伤，还与心血管疾病高死亡率密切相关。
现在，巴塞罗那大学发表在《药理学研究》期刊的研究表明，两种已获批用于其他适应症的药物——培马贝特和替米沙坦，在代谢性肝病的实验室动物模型中能有效减少脂肪堆积。此外，该研究指出这种药物组合可能有助于同时缓解肝脏病变及相关心血管并发症。这些结果为开发更安全有效的治疗方案打开了大门，而目前该疾病的治疗选择非常有限。
该研究由巴塞罗那大学药学与食品科学学院教授、巴塞罗那大学生物医学研究所及肥胖与营养病理生理学研究中心（CIBEROBN）的玛尔塔·阿莱格雷特领导的团队完成，并与圣十字圣保罗医院研究所、巴塞罗那临床医院、心血管疾病研究中心（CIBERCV）及瑞典乌普萨拉大学的研究人员合作开展。
药物再利用：一项前景广阔的经济策略
迄今为止，大多数用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，前称脂肪肝）的新化合物在临床试验中因安全性等问题宣告失败。在此背景下，将已知人体安全性良好的药物进行适应症拓展，成为一种颇具吸引力、安全且更具成本效益的策略。这种治疗重新定位在疾病早期（通常无症状阶段）尤为重要。
阿莱格雷特解释道："我们聚焦于这些早期阶段，旨在阻止疾病进展至更严重状态。但药物用于早期阶段必须具备良好的人体安全性。"她补充说："正因如此，我们研究了已上市用于其他疾病的药物，这些药物已被证明非常安全，可能对MASLD治疗具有潜在益处。"
研究人员特别分析了降脂药培马贝特（仅在日本上市）与降压药替米沙坦单用或联用对MASLD的再利用潜力。这两种药物分别用于治疗高脂血症和高血压等心血管风险相关疾病。阿莱格雷特强调："MASLD患者心血管原因死亡率显著，且这些患者常同时存在这两种风险因素。"
斑马鱼幼体：疾病研究的替代模型
为验证药物疗效并探索作用机制，研究人员将药物应用于疾病大鼠模型，随后在斑马鱼幼体模型中进行测试。这位巴塞罗那大学教授指出："近年来斑马鱼成为研究MASLD病理生理学及评估治疗的有趣替代模型。这些模型更简单经济，能快速获得结果，虽然与人类不完全相同，但其碳水化合物/脂质代谢和肝脏生理与哺乳动物相似。"
研究结果显示，两种药物组合逆转了高脂高果糖饮食诱导的肝脏脂肪堆积。在大鼠模型中，联合使用半剂量培马贝特与半剂量替米沙坦在减少脂肪堆积方面的效果，等同于单独使用任一药物的全剂量。阿莱格雷特指出："针对不同致病通路的药物联合治疗可能优于单药疗法，这归功于可能的协同效应及低剂量用药相关的毒性降低。"
她强调："这种药物组合不仅有益于肝病治疗，还能降低血压和胆固醇水平，从而降低整体心血管风险。"
不同的降脂机制
研究还发现每种药物通过不同机制发挥作用，并首次描述了PCK1蛋白在替米沙坦衍生肝脏降脂中的关键作用。研究人员解释："替米沙坦已在MASLD其他模型中使用，但主要集中于疾病晚期阶段，其有益效果主要归因于抗炎和抗纤维化作用。而在疾病早期阶段，尚无炎症或纤维化，仅存在脂质堆积。"
研究人员发现MASLD动物肝脏中PCK1蛋白含量降低，而替米沙坦治疗能将其水平恢复至正常。这位巴塞罗那大学教授表示："PCK1增加将代谢物流向从脂质合成转向葡萄糖合成。若葡萄糖被输出并在血液中累积可能导致糖尿病，但值得注意的是这种情况并未发生。"
临床应用仍需时日
尽管结果令人鼓舞，研究人员指出由于这是动物模型研究，距离临床应用仍有距离。阿莱格雷特表示："要转化为MASLD患者的治疗方案，需通过临床研究证明在动物模型中观察到的益处能在人体中重现。"
无论如何，这些结果引出了新问题，例如药物在存在纤维化的疾病晚期阶段是否同样有效。研究团队已着手在饮食诱导肝纤维化动物模型中开展新研究。"此外，我们将开发涉及肝纤维化和心血管疾病的双重模型，观察有益作用是否不仅体现在肝脏，还能减少动脉粥样硬化。"研究者总结道。
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