莫纳什大学与华威大学的化学家发现了一种前景广阔的新型抗生素，该物质对耐药细菌病原体（包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素肠球菌（VRE））具有显著抑制作用。
抗菌素耐药性（AMR）是全球最紧迫的健康挑战之一，世界卫生组织最新报告显示“抗菌药物研发管线过于单薄”。目前“唾手可得的成果”已基本被发掘殆尽，有限的商业激励严重阻碍了抗生素研发投资。
在《美国化学会杂志》发表的新研究中，莫纳什-华威联盟“应对新兴超级细菌威胁计划”的研究人员发现了这种名为前亚甲基霉素C内酯（pre-methylenomycin C lactone）的新型抗生素。该物质实为亚甲基霉素A（methylenomycin A）自然合成过程中的化学中间体，长期“近在眼前却未被察觉”。
该研究共同通讯作者、华威大学化学系教授兼莫纳什大学生物医学发现研究所格雷格·查利斯（Greg Challis）指出：“亚甲基霉素A早在50年前就被发现，尽管曾多次被人工合成，但似乎从未有人测试过其合成中间体的抗菌活性！通过删除生物合成基因，我们发现了两种此前未知的生物合成中间体，它们的抗菌效力均远超亚甲基霉素A本身。”
实验表明，其中一种中间体前亚甲基霉素C内酯对多种革兰氏阳性菌的活性比原抗生素亚甲基霉素A高出100多倍。具体而言，该物质对金黄色葡萄球菌（S. aureus）和粪肠球菌（E. faecium）效果显著——前者是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的致病源，后者则导致耐万古霉素肠球菌（VRE）感染。
另一位共同通讯作者、华威大学助理教授罗娜·阿尔哈拉夫（Lona Alkhalaf）博士补充道：“令人惊讶的是，产生亚甲基霉素A和前亚甲基霉素C内酯的细菌——天蓝色链霉菌（Streptomyces coelicolor）自1950年代起就是被广泛研究的抗生素生产模式菌种。在这种熟悉生物体中发现新型抗生素实属意外。”
“天蓝色链霉菌最初可能进化出强效抗生素前亚甲基霉素C内酯，但随时间推移将其转化为效力较弱的亚甲基霉素A——后者可能在细菌生物学中扮演不同角色。”
尤为重要的是，在万古霉素可诱导肠球菌产生耐药性的实验条件下，研究人员未检测到肠球菌对前亚甲基霉素C内酯产生耐药性。万古霉素是治疗肠球菌感染的“最后防线”药物，因此该发现对世卫组织高优先级病原体VRE具有特殊意义。
查利斯教授强调：“这项发现为抗生素研发开辟了新范式。通过识别和测试多种天然化合物合成途径中的中间体，我们或能发现更具耐药弹性的强效新抗生素，助力抗击AMR。”
该抗生素的下一步研发将进入临床前测试阶段。今年早些时候，《有机化学杂志》同期刊发的另一项研究中，莫纳什大学团队在莫纳什-华威联盟项目资助下，与华威团队合作报告了前亚甲基霉素C内酯的可规模化合成路线，为后续研究铺平道路。
莫纳什大学化学学院、主导合成工作的戴维·拉普顿（David Lupton）教授表示：“该合成路线将助力创制多样化类似物，用于探究前亚甲基霉素C内酯的构效关系及作用机制。莫纳什抗菌素耐药性研究中心为我们推进这种前景光明的抗菌药物提供了卓越平台。”
凭借其简单分子结构、强效活性、低耐药性特征及可规模化合成优势，前亚甲基霉素C内酯有望成为对抗每年导致110万人死亡的抗菌素耐药性危机的关键候选药物。
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