当前重点研究帕金森病和阿尔茨海默病的突破性疗法
一项可能重塑药物研发格局的研究取得突破。哈佛医学院研究人员开发出新型人工智能模型PDGrapher，该工具可识别逆转细胞疾病状态的潜在治疗方案。这项研究发表在《自然生物医学工程》杂志，已获联邦科研资金支持。
与传统单靶点药物筛选方法不同，PDGrapher采用多靶点分析策略，聚焦疾病驱动因素网络，精准定位可使病变细胞恢复健康功能的关键基因。该工具不仅能识别最佳单一治疗靶点，还可预测有效的联合治疗靶点组合。
"传统药物研发犹如品尝数百道菜肴寻找完美配方，而PDGrapher如同掌握烹饪原理的主厨。"哈佛医学院布瓦瓦尼克研究所生物医学信息学副教授Marinka Zitnik解释道，"它能系统解析所需风味，并精准设计配料组合。"
这种新方法有望加速药物研发进程，突破传统方法难以攻克的疾病治疗瓶颈。
当前的药物研发范式（激活或抑制单一蛋白）已在激酶抑制剂等抗癌药物开发中取得成功。但面对由多重信号通路和基因相互作用驱动的疾病时存在局限。例如近年突破性免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法，正是通过靶向细胞疾病进程获得疗效。
Zitnik指出，PDGrapher的创新之处在于从系统视角寻找能逆转细胞疾病表征的化合物，即使当前尚不清楚具体作用靶点也能实现有效预测。
PDGrapher的技术原理：解析复杂关联网络
作为图神经网络（Graph Neural Network）的新型应用，该工具突破了传统数据分析的局限。它不仅分析独立数据点，更着重解析数据间的关联网络及其相互作用效应。
在生物医学领域，这种网络分析法可建立基因、蛋白质和信号通路间的动态关系图谱，预测最有效的疗法组合以修复细胞功能异常，恢复健康状态。相比传统从庞大药物库中进行化合物筛选的方式，PDGrapher能直接定位最可能逆转疾病的药物组合。
该模型通过模拟细胞组件（可能的疾病驱动位点）被抑制后的系统响应，预测特定靶点干预是否能够逆转疾病状态。Zitnik用烹饪比喻解释："就像不用尝试所有食谱，而是直接问：哪种配料组合能将平淡或过咸的菜肴变为完美平衡的佳肴？"
新模型的技术优势
研究团队利用治疗前后疾病细胞的数据集训练模型，使其掌握从疾病状态向健康状态转换的关键基因靶点。随后在涵盖11种癌症类型的19个数据集上进行测试，验证其对未知样本和癌种的预测能力。
模型不仅准确识别了已知有效靶点（这些靶点在训练时已被刻意排除以避免记忆效应），还发现了多个新兴证据支持的新候选靶点。在非小细胞肺癌研究中，模型确认KDR（VEGFR2）为有效靶点，与临床证据高度吻合；同时发现TOP2A（已有化疗药物作用靶点）作为肿瘤治疗靶点的潜力，这与近期临床前研究发现TOP2A抑制可遏制非小细胞肺癌转移的结论一致。
与现有工具相比，PDGrapher在未知数据集测试中展现出35%的预测准确率提升和25倍的速度优势。这种性能突破使其成为复杂疾病研究的强大工具，特别是对那些可通过多通路驱动的疾病（如易对单靶点药物产生耐药性的肿瘤）具有特殊价值。
医学研究的未来图景
"我们的终极目标是构建逆转细胞疾病状态的完整路线图。"Zitnik展望道。该模型通过直接定位疾病逆转靶点，显著提升了药物研发效率。研究人员现正将该技术应用于脑部疾病研究，重点探索帕金森病和阿尔茨海默病的细胞治疗靶点，并与麻省总医院XDP中心合作研究X连锁肌张力障碍-帕金森综合征的新型药物靶点。
该技术还可能实现个性化医疗的突破：通过对患者细胞特征的分析，设计定制化治疗组合。同时，模型揭示的因果生物驱动因素可帮助研究人员解析药物组合疗效机制，为生物医学研究提供新的认知突破。
当前研究已获得包括美国国立卫生研究院、国家科学基金会CAREER计划、美国国防部ARPA-H生物医学数据织构项目等多项资助，同时获得包括陈-扎克伯格倡议、比尔及梅琳达·盖茨基金会、亚马逊教职研究奖等20余项机构支持。
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