加州大学洛杉矶分校的研究人员通过绘制数百万份电子健康记录，确定了四种通向阿尔茨海默病的独特且可预测的路径，这将重塑我们对该疾病的检测、理解和潜在预防方式。
研究发表在《eBioMedicine》杂志上。
背景
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是记忆力减退、认知能力下降以及难以进行日常活动。阿尔茨海默病及相关痴呆症的患病率正在全球范围内稳步上升。在美国，超过670万人患有这些疾病，预计到2050年这一数字将达到1300万。
已经确定的阿尔茨海默病风险因素包括心血管疾病、听力损失、抑郁、糖尿病、创伤性脑损伤和缺乏身体活动。要制定阿尔茨海默病的预防、诊断和治疗策略，需要深入了解这些风险因素如何共存以及它们以何种顺序出现，而不是单独分析个别风险因素。
对潜在风险因素的时间和顺序进行评估对于准确预测阿尔茨海默病风险和确定应用预防措施或治疗的有效时间窗口尤为重要。这项研究使用了数百万份电子健康记录，以识别依次进展向阿尔茨海默病的疾病路径。
研究
研究人员分析了加州大学健康数据仓库中24,473名患者的健康数据。他们在具有全国代表性的“全民健康研究计划”(All of Us Research Program)中验证了研究结果。
在过滤掉那些与后续阿尔茨海默病无正相关性的诊断后，研究人员确定了5,762名患者，他们贡献了6,794条独特的阿尔茨海默病发展轨迹。疾病轨迹被定义为随时间不规则发生的健康事件序列，包括诊断、药物、程序和实验室测试。每条轨迹至少包含三个时间顺序的诊断，并且许多患者被发现遵循多条不同的疾病路径，每位患者最多有三条轨迹。
研究人员使用先进的计算方法，包括动态时间规整（一种用于比较具有不规则时间的时序的方法）、k均值聚类和网络分析，绘制了导致阿尔茨海默病的诊断之间的时序关系。
关键发现
该研究确定了四种导致阿尔茨海默病的不同疾病轨迹。这些轨迹包括：代表精神疾病导致认知能力下降的精神健康轨迹；代表大脑功能障碍随时间加剧的脑病轨迹；代表认知能力逐渐下降的轻度认知障碍轨迹；以及代表心血管疾病增加痴呆风险的血管疾病轨迹。
每种路径都有其特有的人口统计特征、共病模式和进展速度，表明不同人群有不同的进展轨迹。
以抑郁发作（F32）为主的精神健康轨迹主要影响女性和西班牙裔人群，并进展为阿尔茨海默病。轻度认知障碍轨迹显示了从轻度认知障碍（G31.84）到阿尔茨海默病的进展，而血管疾病轨迹则显示出最长的电子健康记录历史和最高的共病负担，这突出了脑血管疾病的慢性性质。
脑病轨迹与阿尔茨海默病的最快速进展和随后的死亡有关，突显了该病程更具侵袭性。研究还发现，脑病集群从第一个疾病指标到阿尔茨海默病诊断的间隔最短，从阿尔茨海默病诊断到死亡的时间也最短，表明该亚组的疾病进程更快。
多个轨迹中存在共同的血管风险因素（如高血压），表明这些不同的疾病进展路径可能与共同的病理生理机制有关。这些发现强调了考虑和管理共享风险因素以防止多条疾病路径进展为阿尔茨海默病的重要性。
研究发现，大约26%的诊断进展具有明确的方向性。例如，原发性高血压通常先于抑郁发作，然后进展为阿尔茨海默病，表明存在潜在的因果序列。
在“全民健康研究计划”中验证研究结果突出了这些轨迹在不同人群和医疗环境中的普遍适用性。这些进展轨迹被发现比单独的风险因素更能准确预测阿尔茨海默病的风险。
研究人员建议，医疗专业人员可以利用这些轨迹早期识别高风险患者，制定针对性干预措施，并限制有害后果。
研究使用因果推理模型（贪婪等价搜索）识别了每个轨迹内诊断之间的可能方向性联系。脑病集群显示出更一致的方向性关系（42.9%），表明该组的因果解释潜力更强。
研究人员还构建了简化的“骨干”网络，以突出每个轨迹中最常见的疾病序列，使用基于模块化的剪枝方法减少噪音并强调主导模式。
研究意义
该研究提供了一个全面的框架，用于识别导致阿尔茨海默病的不同且相互关联的疾病进展路径。这种方法可以应用于不同的临床环境中，以改善风险评估、及时诊断和针对性干预。医疗专业人员在评估阿尔茨海默病风险时应考虑顺序疾病进展的累积影响。
研究中确定的不同轨迹表明，阿尔茨海默病可能通过多条路径发展。确定特定风险因素，如抑郁、脑血管疾病和其他通常在阿尔茨海默病前数年出现的神经退行性疾病，为早期干预提供了机会。
研究分析的数据集排除了90岁以上患者，这可能限制了研究结果在阿尔茨海默病高发人群中的推广。此外，健康数据是从加州的六个学术健康系统中收集的，这可能相对于基于人群的样本来说代表性不足。
电子健康记录中阿尔茨海默病患者的潜在误分类可能会影响研究结果。鉴于这一担忧，研究人员建议将这些轨迹解释为导致临床诊断的阿尔茨海默病的路径，而非生物确认的阿尔茨海默病，后者需要淀粉样蛋白或tau病理的生物标志物。一些诊断代码如“未指定的痴呆症”可能反映了临时或过渡性的临床标签，突显了健康记录中疾病分类的真实世界复杂性。
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